Du teint aux mutations rares, les scientifiques découvrent comment vos gènes influencent les niveaux de vitamine D et pourquoi les suppléments standard peuvent ne pas fonctionner de la même manière pour tout le monde.
Revue: variantes génétiques influençant le statut de vitamine D individuel. Crédit d'image: Zerbor / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Nutrimentsdes chercheurs au Canada ont examiné les mécanismes génétiques contribuant à la variation individuelle des niveaux de vitamine D (VD) en circulation.
Les humains peuvent synthétiser efficacement la VD, ce qui nécessite une exposition aux rayonnements ultraviolets B (UVB) sous forme de soleil. Cependant, aux latitudes sud et nord distales de l'équateur, la lumière du soleil et la température de la peau sont inadéquates pour la synthèse du cholécalciférol (VD3) pendant plusieurs mois de l'année. En tant que tel, cela pourrait entraîner une carence en VD et des résultats défavorables pour la santé en l'absence de sources alimentaires.
Des études suggèrent que les niveaux de calcidiol (un métabolite VD majeur) de 60 ng / ml peuvent être associés à un risque plus faible de certaines conditions de santé. Cependant, le statut de VD optimal est débattu et les seuils proposés varient selon les études et les groupes d'experts. Surtout, la plupart des seuils sont dérivés des cohortes européennes et leur applicabilité entre les ancêtres reste débattue. Outre les facteurs alimentaires et saisonniers, la génétique contribue à la variation individuelle de la VD. Les interactions gène par environnement, y compris le teint et la latitude, peuvent également influencer ces résultats. À ce titre, la présente étude a examiné les variantes génétiques influençant le statut de VD individuel.
Synthèse, régulation et métabolisme de la VD
La VD peut être acquise à partir de régime, de suppléments et de synthèse endogène. Il est généralement consommé comme VD3 à partir de compléments alimentaires et d'aliments à base d'animaux et d'ergocalciférol (VD2) à partir d'aliments à base de plantes. VD est produit de manière endogène chez l'homme dans des conditions idéales. L'exposition cutanée à la lumière UVB conduit à la conversion du 7-déshydrocholestérol (7-DHC) en pré-VD3, qui, après isomérisation thermique, produit du VD3.
De plus, l'irradiation UVB convertit pré-VD3 en isomères tachystérol et lumiterol, et VD3 en suprasterols inactifs. Cela permet la régulation de la VD dans la peau et empêche la toxicité. La présence de lipides améliore l'absorption de Vd. La sécrétion de lipase gastrique est nécessaire pour hydrolyser la VD estérifiée pour son absorption. Par la suite, les lipases pancréatiques et les acides biliaires dans l'intestin grêle favorisent la formation de micelles qui solubilisent Vd.
Après l'absorption, le VD est emballé et transporté vers la veine portale ou indirectement via le système lymphatique vers le sang. En circulation, VD3 se lie au transport des protéines qui la transportent dans le foie. La protéine de liaison à la VD (DBP) explique la majeure partie du transport de VD (85%) en raison d'une affinité de liaison élevée, tandis que l'albumine transporte environ 15% de VD, laissant environ 0,4% de VD libre en circulation.
Synthèse, transport et métabolisme de la vitamine D dans tout le corps (créé à l'aide de Biorerender): 7-déshydrocholestérol (7-DHC), protéines de liaison au cholestérol (CTPS), récepteur de trésor classe B de type 1 (SR-BI), Niemann-bic-like (FGF) -23 (FGF-23), hormone parathyroïdienne (PTH).
Variantes génétiques influençant le statut de VD
Des études d'association à l'échelle du génome (GWASS) et des études de l'association des gènes candidats (CGASS) ont étudié les polymorphismes dans le gène du récepteur VD (VDR) associés à la santé non squelettique et squelettique. Néanmoins, les informations sur l'association avec les gènes liées à la synthèse de VD, au métabolisme et au transport font défaut. GWASS a signalé des associations avec des polymorphismes monomédicléotidiques (SNP) dans les niveaux de 7-DHC réductase (DHCR7) et de VD.
Plusieurs mutations DHCR7 qui réduisent son expression pendant le développement fœtal sont responsables d'une maladie récessive autosomique rare, le syndrome de Smith-Lemli-Opitz. Les mutations de perte de fonction dans les deux allèles DHCR7 (mutations de fracture biallélique) entraînent une altération de la biosynthèse du cholestérol. Les SNP communs dans DHCR7, tels que RS12785878, sont associés à une VD sérique plus faible et sont plus répandues dans les populations du Nord, suggérant une adaptation évolutive potentielle à la latitude. Dans le contexte de la synthèse de VD, des niveaux de DHCR7 fonctionnels plus faibles réduiraient la conversion de 7-DHC à cholestérol, augmentant la disponibilité du 7-DHC pour la synthèse de VD.
Le gène GC code pour DBP, le transporteur principal des métabolites VD. Deux SNP faux-sens définissent les isoformes communes de GC: GC1S, GC2 et GC1F, qui diffèrent dans l'affinité de liaison VD et la concentration de DBP. L'allèle GC1F a été associé à des taux sériques de calcidiol inférieurs et à un risque accru d'hypovitaminose D chez les nourrissons.
Bien qu'ils ne soient pas aussi bien étudiés que GC, plusieurs protéines de transport candidates (CTP) ont été proposées pour influencer l'absorption et la distribution de VD. Les protéines de transport du cholestérol (CTP) transportent la VD, la vitamine K, l'α-tocophérol et les caroténoïdes, entre autres, dans tout le corps. Une étude a révélé que les souris déficientes en CTP, la classe B de type B de scavengers (Scarb1), avaient des niveaux élevés de VD3 deutéré dans le sérum, le cœur, le tissu adipeux et le rein, mais des niveaux réduits de calcidiol deutéré dans les reins, le sérum et le foie. Alors que les associations directes entre les variantes de CTP humaines et le calcidiol sérique font défaut, les effets établis sur le transport d'autres vitamines solubles en matières grasses indiquent que leur implication est plausible. Les recherches émergentes mettent également en évidence des rôles de transport similaires pour CD36 et NPC1L1, bien que davantage de preuves soient nécessaires pour confirmer leur contribution au statut de VD. Dans l'ensemble, bien que le rôle des CTP dans la régulation de VD reste plausible, une validation supplémentaire dans les études humaines est nécessaire.
Cytochrome P450 Famille 2 Sous-famille R MEMBRE 1 (CYP2R1) est responsable de l'hydroxylation de VD3 en calcidiol. Divers GWASS et CGASS ont découvert des associations entre les SNP dans le statut CYP2R1 et VD. Une étude a rapporté que 21 polymorphismes non synonymes dans le CYP2R1 ont diminué l'activité CYP2R1, tandis que deux SNP ont augmenté l'activité. Un allèle de risque, RS10741657, dans CYP2R1, aurait été associé à une plus grande probabilité d'insuffisance VD.
De plus, le CYP27B1 explique l'hydroxylation du calcidiol au calcitriol. Les SNP dans CYP27B1 ont été associés à des niveaux de VD circulants. Par exemple, RS4646536, un SNP intronique dans CYP27B1, a été associé à un risque de carence en VD. En outre, les mutations de perte de fonction dans le CYP27B1 provoquent un rachitisme dépendant de la VD 1A (VDDR1A). Les patients atteints de VDDR1A avec des mutations de perte de fonction biallélique dans le CYP27B1 ont un calcitriol indétectable ou faible, nécessitant une supplémentation en calcitriol à vie.
Le CYP24A1 est responsable de l'inactivation du calcitriol. Divers SNP dans CYP24A1 ont été associés à des concentrations de VD. Une étude cas-témoins a rapporté que des génotypes SNP CYP24A1 spécifiques (rs2585428 introniques et rs4809960) étaient associés à un risque de carence en VD. Une autre étude a révélé qu'un SNP CYP24A1, RS172167070, était associé aux niveaux de calcidiol et à l'état de l'interrogateur VD dans une population pédiatrique à fibrose kystique. Des mutations de perte de fonction CYP24A1 rares peuvent sous-tendre une hypersensibilité à la supplémentation en VD, suggérant un rôle pour les tests génétiques dans des scénarios cliniques spécifiques.
De plus, la revue traite de deux autres gènes qui ne sont pas communément traités dans les études antérieures: le CYP11A1, qui génère des métabolites bioactifs de vitamine D alternatifs, en particulier dans la peau. CYP3A4, une enzyme hépatique impliquée dans l'inactivation du calcidiol et du calcitriol, où une rare mutation de gain de fonction était liée aux ricotte chez les enfants.
Remarques finales
Le statut de VD est un trait polygénique affecté par les polymorphismes dans les gènes régulant sa synthèse, son métabolisme et son transport, et des mutations rares qui peuvent modifier le métabolisme de la VD. Les variantes du récepteur de la vitamine D (VDR) peuvent également influencer indirectement les niveaux de circulation via des mécanismes de régulation des gènes. Ces facteurs génétiques, ainsi que la variation saisonnière, signifient que des niveaux de VD suffisants ne peuvent pas toujours être atteints par des recommandations alimentaires standard. Il est nécessaire de comprendre les effets cumulatifs de l'environnement, la génétique et les interactions gène-environnement pour développer des recommandations précises.
La revue met également en évidence les implications cliniques. Les scores de risque génétique de vitamine D (GRSS) peuvent éventuellement aider à identifier les individus à risque de carence ou de toxicité, permettant des stratégies de supplémentation plus personnalisées. Cependant, ces outils nécessitent une validation supplémentaire dans diverses populations. Dans la pratique clinique, une approche axée sur le phénotype reste la plus réalisable, bien que les méthodes émergentes, telles que les défis du cholécalciférol à haute dose, puissent évaluer la biodisponibilité individuelle et la réponse métabolique.
