L'auteur principal Neta Rosenzweig, PhD, du Ann Romney Center for Neurological Diseases, et l'auteur principal Oleg Butovsky, PhD, du Ann Romney Center et du Gene Lay Institute of Immunology and Inflammation, partagent les messages clés de leur article « Sex-Dependent APOE4 Neutrophil-Microglia Interactions Drive Cognitive Impairment in Alzheimer's Disease » publié dans Nature Medicine.
Comment résumeriez-vous votre étude pour un public profane ?
Dans ce manuscrit, nous identifions qu'un facteur de risque génétique majeur pour l'apparition tardive de la maladie d'Alzheimer, APOE4, altère la communication des neutrophiles des cellules immunitaires avec les cellules immunitaires de la microglie cérébrale. Cette mauvaise communication conduit à des troubles cognitifs chez les patientes atteintes de la maladie d'Alzheimer. L'un des mécanismes identifiés était lié à l'expression induite d'une molécule immunitaire appelée IL17F dans les neutrophiles, ce qui empêche la microglie de répondre à la neurodégénérescence. Nos résultats issus du blocage de cette molécule dans des modèles précliniques de la maladie d'Alzheimer suggèrent une base translationnelle potentielle pour des besoins cliniques non satisfaits.
Sur quelle question enquêtiez-vous ?
Nous avons cherché à savoir comment le sexe, l’APOE4 et l’état cognitif interagissent dans la régulation du phénotype et des fonctions des neutrophiles qui altèrent la réponse microgliale à la neurodégénérescence.
Nous avons également demandé si APOE4 régule les neutrophiles de manière autonome et si la suppression d'APOE4 dans les neutrophiles pourrait affecter le phénotype microglial et la pathologie de la MA dans les modèles murins.
Quelles méthodes ou approches avez-vous utilisées ?
En collaboration avec le Dr Reisa Sperling et le Dr Hyun-Sik Yang, tous deux du département de neurologie de Brigham, nous avons isolé les neutrophiles sanguins de témoins sains (HC) et de donneurs atteints de la maladie d'Alzheimer (AD) exprimant différentes variantes de l'APOE. De plus, en collaboration avec le Dr Bart Eggen, de l'Université de Groningen, aux Pays-Bas, nous avons isolé la microglie des cerveaux de donneurs HC et AD porteurs de différentes variantes de l'APOE comme guide pour notre hypothèse originale, qui a été validée dans des modèles murins humanisés de la MA. En exploitant la transcriptomique unicellulaire sur les variantes de l'APOE chez les deux sexes, la cytométrie de flux multiplex et la validation dans deux cohortes indépendantes de patientes atteintes de la MA APOE4, nous avons identifié un nouveau sous-ensemble de neutrophiles interagissant avec la microglie associée à une déficience cognitive. Nous avons également utilisé un modèle murin humanisé de la MA conçu pour supprimer les variantes de l'APOE uniquement dans les neutrophiles afin de valider nos résultats dans des échantillons humains de manière mécanique.
Qu'as-tu trouvé?
Nous avons identifié un nouveau sous-ensemble de neutrophiles interagissant avec la microglie associée à une déficience cognitive. Ce phénotype est défini par une augmentation des modules géniques co-exprimés d'IL-17 et d'IL-1 dans les neutrophiles sanguins et dans la microglie des femmes porteuses d'APOE4 atteintes de déficience cognitive, montrant une infiltration accrue dans le cerveau atteint de MA. APOE4 IL-17 femelle+ les neutrophiles ont régulé à la hausse les cytokines immunosuppressives IL-10 et TGFb et les points de contrôle immunitaires associés au vieillissement immunitaire accéléré, notamment LAG-3 et PD-1. APOE4 Les neutrophiles ont réduit ce phénotype immunosuppresseur et restauré la réponse microgliale à la neurodégénérescence (MGnD), limitant ainsi la pathologie des plaques chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer. Mécaniquement, l'IL-17F régulée à la hausse dans les neutrophiles APOE4 interagit avec l'IL-17RA microgliale pour supprimer l'induction du phénotype MGnD, et le blocage de cet axe a favorisé l'amélioration cognitive chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer.
Quelles sont les implications ?
Nos données indiquent que le ciblage de l'IL-17F pourrait bénéficier aux femmes porteuses du gène APOE4, qui sont moins sensibles aux thérapies anti-amyloïdes bêta actuelles et développent des anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde comme effet secondaire courant du traitement par des anticorps monoclonaux réduisant l'amyloïde. Cela pourrait conduire à des interventions thérapeutiques précises pour la MA en fonction du sexe et du génotype APOE4, offrant une stratégie alternative pour un besoin clinique non satisfait.
Quelles sont les prochaines étapes?
Les prochaines étapes consistent à traduire ces résultats en une intervention thérapeutique potentielle pour la MA et à continuer d’étudier le paysage immunitaire associé aux troubles cognitifs chez les patients afin d’identifier des cibles moléculaires supplémentaires.
