La vision des personnes atteintes d’une maladie héréditaire rare qui entraîne une perte de la vue dans leur enfance s’est améliorée de 100 fois après avoir reçu une thérapie génique pour traiter la mutation génétique à l’origine de cette maladie. Certains patients ont même vu leur vision s’améliorer de 10 000 fois après avoir reçu la dose la plus élevée de thérapie, selon des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie qui ont codirigé l’essai clinique publié dans La Lancette.
Cette amélioration de 10 000 fois équivaut à ce qu'un patient puisse voir son environnement par une nuit de pleine lune à l'extérieur, au lieu d'avoir besoin d'un éclairage intérieur intense avant le traitement. Un patient a déclaré pour la première fois qu'il était capable de se déplacer à minuit à l'extérieur uniquement à la lumière d'un feu de camp.
Artur Cideciyan, Ph.D., auteur principal de l'étude, professeur-chercheur en ophtalmologie et codirecteur du Centre de dégénérescence rétinienne héréditaire
Au total, 15 personnes ont participé à l'essai de phase 1/2, dont trois patients pédiatriques. Chaque patient était atteint d'amaurose congénitale de Leber résultant de mutations dans le gène GUCY2D gène essentiel à la production de protéines essentielles à la vision. Cette maladie spécifique, qui touche moins de 100 000 personnes dans le monde et est abrégé en LCA1, provoque une perte de vision importante dès la petite enfance.
Tous les sujets présentaient une perte de vision sévère, leur meilleure mesure de la vision étant égale ou inférieure à 20/80 ; ce qui signifie que si une personne ayant une vue normale pouvait voir clairement un objet à 80 pieds, ces patients devraient se déplacer jusqu'à au moins 20 pieds pour le voir. Les lunettes offrent un avantage limité à ces patients car elles corrigent les anomalies de la capacité de focalisation optique de l'œil et ne permettent pas de traiter les causes médicales de la perte de vision, telles que les maladies rétiniennes génétiques comme l'ACL1.
L'essai a testé différents niveaux de dosage de la thérapie génique ATSN-101, qui a été adaptée du micro-organisme AAV5 et a été injectée chirurgicalement sous la rétine. Pour la première partie de l'étude, des cohortes de trois adultes ont chacune reçu l'un des trois dosages différents : faible, moyen et élevé. Des évaluations ont été réalisées entre chaque niveau de dosage pour s'assurer qu'ils étaient sûrs avant d'augmenter le dosage pour la cohorte suivante. Une deuxième phase de l'étude consistait uniquement à administrer les niveaux de dosage élevés à une cohorte adulte de trois personnes et à une cohorte pédiatrique de trois personnes, là encore après des examens de sécurité des cohortes précédentes.
Les améliorations ont été constatées rapidement, souvent au cours du premier mois suivant l'application du traitement et ont duré au moins 12 mois. Les observations des patients participants sont également en cours. Trois des six patients ayant reçu une dose élevée et ayant été testés pour suivre un parcours de mobilité dans différents niveaux de lumière ont obtenu le score maximal possible. D'autres tests ont utilisé des tableaux d'acuité visuelle ou ont mesuré les flashs de lumière les plus faibles perçus par les patients dans un environnement sombre.
Parmi les neuf patients ayant reçu la dose maximale, deux ont vu leur vision s’améliorer de 10 000 fois.
« Même si nous avions déjà prédit un potentiel d'amélioration de la vision important dans le cas de LCA1, nous ne savions pas dans quelle mesure les photorécepteurs des patients seraient réceptifs au traitement après des décennies de cécité », a déclaré Cideciyan. « Il est très satisfaisant de voir un essai multicentrique réussi qui montre que la thérapie génique peut être extrêmement efficace. »
L’étude visait principalement à déterminer la sécurité de la thérapie génique et ses différents niveaux de dosage. Les chercheurs ont constaté que certains patients présentaient des effets secondaires, mais la grande majorité étaient liés à l’intervention chirurgicale elle-même. L’effet secondaire le plus courant était l’hémorragie conjonctivale, la rupture de petits vaisseaux sanguins sous la surface transparente de l’œil, qui a cicatrisé. Deux patients ont présenté une inflammation oculaire qui a été inversée grâce à une cure de stéroïdes. Aucun effet secondaire grave n’était lié au médicament étudié.
Ces travaux font suite à un autre essai ophtalmologique réussi à Penn, qui a permis de restaurer la vue chez des patients atteints d'une autre forme d'ACL. Plus tôt en 2024, l'édition génétique CRISPR-Cas9 a été utilisée pour améliorer la vue de nombreux patients atteints d'une forme d'ACL liée à des mutations du gène CEP290. Co-dirigée par l'un des coauteurs du nouvel article, le Dr Tomas S. Aleman, professeur de recherche en ophtalmologie Irene Heinz-Given et John LaPorte et codirecteur avec Cideciyan du Center for Hereditary Retinal Degenerations, l'étude a utilisé des tests similaires et a été la première fois que des enfants ont été impliqués dans un travail d'édition génétique.
« Le succès du traitement dans nos derniers essais cliniques, combiné à notre expérience antérieure, nous permet d'espérer un traitement viable pour environ 20 % des cécités infantiles causées par des dégénérescences rétiniennes héréditaires », a déclaré Aleman. « L'accent est désormais mis sur le perfectionnement des traitements et le traitement des manifestations précoces de ces pathologies une fois que leur innocuité aura été confirmée. Nous espérons que des approches similaires conduiront à des résultats tout aussi positifs dans d'autres formes de cécité rétinienne congénitale. »
L’approbation de ce médicament expérimental pour une utilisation clinique nécessite désormais un autre essai, dans lequel les participants sont randomisés pour recevoir une dose de traitement et où les patients et les personnes qui étudient l’essai ne savent pas qui reçoit quoi. Cela permettrait d’éviter tout biais éventuel dans les résultats.
Cette étude a été financée par Atsena Therapeutics, Inc. Deux des auteurs de l'article, Andres K. Lauer, MD, et Mark Pennesi, MD, PhD, sont membres du conseil consultatif clinique et scientifique de la société.
