Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Collège de médecine de l'Université de l'Arizona à Phoenix et de l'Université de Californie Davis Health a identifié une nouvelle cible pour le développement d'une thérapie pour traiter la fibrillation auriculaire, le type le plus courant de rythme cardiaque anormal.
La fibrillation auriculaire, communément appelée AFib ou AF, provoque environ 1 accident vasculaire cérébral sur 7, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, et est associée à une augmentation significative du risque de morbidité et de mortalité. Selon l'American Heart Association, plus de 12 millions de personnes devraient souffrir de fibrillation auriculaire d'ici 2030, et les paradigmes de traitement actuels restent inadéquats, selon les chercheurs.
Les protéines impliquées dans les processus physiologiques du cœur sont depuis un certain temps une cible de recherche sur l'AFib. Jusqu'à récemment, la plupart des recherches suggéraient que le traitement de la fibrillation auriculaire par l'inhibition de canaux potassiques spécifiques activés par le calcium à faible conductance, ou canaux SK, pourrait réduire ou aggraver les arythmies dans différentes conditions.
Notre étude a utilisé des approches expérimentales et informatiques pionnières pour déchiffrer comment le canal SK2 humain peut être co-régulé de manière dynamique. L'étude arrive particulièrement à point nommé, étant donné que les inhibiteurs des canaux SK font actuellement l'objet d'essais cliniques pour traiter la fibrillation auriculaire, ce qui rend primordial un aperçu plus approfondi de leurs mécanismes de régulation.
Nipavan Chiamvimonvat, MD, directeur du département des sciences médicales fondamentales de l'U of A College of Medicine – Phoenix
L'article intitulé « Mécanismes atomistiques de la régulation du canal K+ activé par Ca2+ à petite conductance (SK2) par PIP2 » a été publié dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences.
L’équipe de recherche a examiné le rôle d’un lipide – le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, ou PIP2 – dans la régulation du canal SK2. PIP2 fait partie intégrante de toutes les membranes cellulaires végétales et animales et agit comme messager pour diverses voies de signalisation dans le corps.
« Puisque PIP2 joue un rôle essentiel dans plusieurs canaux ioniques, la régulation des canaux ioniques cardiaques via PIP2 présente un nouveau mécanisme pour la régulation lipidique de l'excitabilité et de la fonction cardiaque », a déclaré le biologiste informatique Ryan Woltz, PhD, co-premier auteur de l'article et co-auteur de l'étude. professeur de recherche adjoint au College of Medicine – Phoenix.
Actuellement, les canaux SK sont les seuls canaux potassiques connus qui sont régulés positivement en cas d'insuffisance cardiaque, et leur régulation joue un rôle essentiel dans l'excitabilité cardiaque et dans la manière dont les perturbations du rythme cardiaque se développent.
« Puisque PIP2 est connu pour être dérégulé dans l'insuffisance cardiaque, notre étude fournit des informations translationnelles essentielles sur les mécanismes possibles des arythmies cardiaques dans l'insuffisance cardiaque », a déclaré le co-premier auteur Yang Zheng, PhD, chercheur postdoctoral au College of Medicine de Phoenix. .
À l’aide d’une modélisation comparative, l’équipe de recherche a généré des modèles de canaux SK2 humains dans des états fermés, intermédiaires et ouverts. Ils ont ensuite utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour explorer les mécanismes moléculaires de la modulation du canal SK2 par PIP2.
« Les informations structurelles de notre étude seront utiles pour concevoir de nouveaux inhibiteurs des canaux SK2 pour traiter les arythmies cardiaques », a déclaré Vladimir Yarov-Yarovoy, PhD, professeur à UC Davis Health.
Le co-auteur principal Igor Vorobyov, PhD, professeur agrégé à UC Davis Health, a déclaré que l'équipe utilise déjà des approches informatiques similaires pour étudier d'autres sous-types de canaux SK.
« Je suis ravi de participer à cette étude de recherche collaborative multi-universitaire et multidisciplinaire et j'attends avec impatience une collaboration continue », a déclaré Vorobyov. « Nous travaillons actuellement à l'application d'une approche expérimentale/informatique pionnière similaire à la modulation des canaux SK par des molécules médicamenteuses, qui peuvent améliorer ou inhiber la fonction de ces canaux ioniques et peuvent être utilisées comme options de traitement prospectives pour la fibrillation auriculaire et d'autres maladies cardiovasculaires. »
Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Collège de médecine de l'Université de l'Arizona à Phoenix et de l'Université de Californie Davis Health a identifié une nouvelle cible pour le développement d'une thérapie pour traiter la fibrillation auriculaire, le type le plus courant de rythme cardiaque anormal.
La fibrillation auriculaire, communément appelée AFib ou AF, provoque environ 1 accident vasculaire cérébral sur 7, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, et est associée à une augmentation significative du risque de morbidité et de mortalité. Selon l'American Heart Association, plus de 12 millions de personnes devraient souffrir de fibrillation auriculaire d'ici 2030, et les paradigmes de traitement actuels restent inadéquats, selon les chercheurs.
Les protéines impliquées dans les processus physiologiques du cœur sont depuis un certain temps une cible de recherche sur l'AFib. Jusqu'à récemment, la plupart des recherches suggéraient que le traitement de la fibrillation auriculaire par l'inhibition de canaux potassiques spécifiques activés par le calcium à faible conductance, ou canaux SK, pourrait réduire ou aggraver les arythmies dans différentes conditions.
« Notre étude a utilisé des approches expérimentales et informatiques pionnières pour déchiffrer comment le canal SK2 humain peut être co-régulé de manière dynamique. L'étude arrive particulièrement à point nommé si l'on considère que les inhibiteurs des canaux SK font actuellement l'objet d'essais cliniques pour traiter la fibrillation auriculaire, ce qui rend primordial un aperçu plus approfondi de leurs mécanismes de régulation. « , a déclaré Nipavan Chiamvimonvat, MD, directeur du département des sciences médicales fondamentales de l'Université de médecine de Phoenix.
L'article, « Mécanismes atomistiques de la régulation du canal K+ activé par Ca2+ à petite conductance (SK2) par PIP2 », a été publié dans la revue Proceedings of the National Academy of Science.
L’équipe de recherche a examiné le rôle d’un lipide – le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, ou PIP2 – dans la régulation du canal SK2. PIP2 fait partie intégrante de toutes les membranes cellulaires végétales et animales et agit comme messager pour diverses voies de signalisation dans le corps.
« Puisque PIP2 joue un rôle essentiel dans plusieurs canaux ioniques, la régulation des canaux ioniques cardiaques via PIP2 présente un nouveau mécanisme pour la régulation lipidique de l'excitabilité et de la fonction cardiaque », a déclaré le biologiste informatique Ryan Woltz, PhD, co-premier auteur de l'article et co-auteur de l'étude. professeur de recherche adjoint au College of Medicine – Phoenix.
Actuellement, les canaux SK sont les seuls canaux potassiques connus qui sont régulés positivement en cas d'insuffisance cardiaque, et leur régulation joue un rôle essentiel dans l'excitabilité cardiaque et dans la manière dont les perturbations du rythme cardiaque se développent.
« Puisque PIP2 est connu pour être dérégulé dans l'insuffisance cardiaque, notre étude fournit des informations translationnelles essentielles sur les mécanismes possibles des arythmies cardiaques dans l'insuffisance cardiaque », a déclaré le co-premier auteur Yang Zheng, PhD, chercheur postdoctoral au College of Medicine de Phoenix. .
À l’aide d’une modélisation comparative, l’équipe de recherche a généré des modèles de canaux SK2 humains dans des états fermés, intermédiaires et ouverts. Ils ont ensuite utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour explorer les mécanismes moléculaires de la modulation du canal SK2 par PIP2.
« Les informations structurelles de notre étude seront utiles pour concevoir de nouveaux inhibiteurs des canaux SK2 pour traiter les arythmies cardiaques », a déclaré Vladimir Yarov-Yarovoy, PhD, professeur à UC Davis Health.
Le co-auteur principal Igor Vorobyov, PhD, professeur agrégé à UC Davis Health, a déclaré que l'équipe utilise déjà des approches informatiques similaires pour étudier d'autres sous-types de canaux SK.
« Je suis ravi de participer à cette étude de recherche collaborative multi-universitaire et multidisciplinaire et j'attends avec impatience une collaboration continue », a déclaré Vorobyov. « Nous travaillons actuellement à l'application d'une approche expérimentale/informatique pionnière similaire à la modulation des canaux SK par des molécules médicamenteuses, qui peuvent améliorer ou inhiber la fonction de ces canaux ioniques et peuvent être utilisées comme options de traitement prospectives pour la fibrillation auriculaire et d'autres maladies cardiovasculaires. »
