Lorsqu’un neurone vieillit, il perd les connexions synaptiques avec les autres neurones, il est moins capable de transmettre l’influx nerveux et son métabolisme est également altéré. Ce processus de vieillissement neuronal, inévitable avec le temps, s'accélère particulièrement et devient un facteur de risque dans les pathologies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer. Mais les effets du vieillissement peuvent-ils être inversés dans des cellules aussi spécialisées que les neurones ?
Une étude menée par l'Université de Barcelone décrit comment les neurones du cerveau de souris peuvent être rajeunis grâce à un cycle de reprogrammation cellulaire contrôlé qui aide à récupérer certaines propriétés et fonctions neurologiques altérées. Cet article pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour l’étude des maladies neurodégénératives chez les patients. Dans une approche innovante, il aborde le processus de rajeunissement cellulaire des neurones et met l'accent sur le rôle de ce que l'on appelle le Facteurs Yamanakades protéines clés pour inverser le vieillissement qui ont été peu étudiées dans le système nerveux.
L'étude, publiée dans la revue Cellule soucheest dirigé par les experts Daniel del Toro et Albert Giralt, de la Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, de l'Institut des Neurosciences (UBneuro) et du Centre de Production et de Validation de Thérapies Avancées (CREATIO) de l'UB, IDIBAPS et le Centre Neurodégénératif Domaine des maladies du Centre de réseautage de recherche biomédicale sur les maladies neurodégénératives (CIBERNED) et Rüdiger Klein, de l'Institut Max Planck pour l'intelligence biologique (Allemagne). L'étude, dont le premier co-auteur est Sofía Zaballa (UB-IDIBAPS-CIBERNED), comprend également la participation de Manuel Serrano, expert à l'IRB Barcelone.
Neurones rajeunis dans le cortex cérébral grâce aux facteurs Yamanaka
En 2012, le scientifique japonais Shinya Yamanaka et le scientifique britannique John Gurdon ont reçu le prix Nobel de médecine pour leurs recherches sur la reprogrammation de cellules différenciées vers un état cellulaire pluripotent. Les facteurs Yamanaka – en particulier Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc – sont des facteurs de transcription trouvés dans la littérature scientifique sur la reprogrammation cellulaire.
Même si de nombreuses recherches internationales se sont concentrées sur l’étude des facteurs de rajeunissement et de régénération des tissus périphériques (peau, muscle, foie et cœur), cette étude s’intéresse désormais aux effets qu’ils peuvent avoir sur le système nerveux central. Plus précisément, l’équipe a étudié les effets de l’expression contrôlée des facteurs Yamanaka dans le cerveau de souris lors de cycles de reprogrammation cellulaire à travers différentes phases du développement neuronal.
Daniel del Toro, chercheur principal du programme Ramón y Cajal du département de biomédecine de l'UB, souligne que « lorsque les facteurs de Yamanaka sont introduits pendant la phase de développement, davantage de neurones sont générés et le cerveau est plus volumineux (il peut doubler de taille). . Cela se traduit par une meilleure activité motrice et sociale au stade adulte ». Et il poursuit : « Ces résultats s'expliquent par le fait que nous avons permis à toutes les cellules cérébrales d'exprimer ces facteurs, y compris les cellules souches ». « Il a été très surprenant de découvrir que, si nous contrôlons très précisément l'expression de ces facteurs, nous pouvons également contrôler le processus de prolifération cellulaire et obtenir des cerveaux avec un cortex cérébral plus grand sans perdre la structure et les fonctions correctes », ajoute-t-il.
Le chercheur note que « nous avons également été surpris de constater que, sur le plan comportemental, il n'y avait aucune conséquence comportementale négative et que les souris s'amélioraient même dans leurs comportements moteurs et d'interaction sociale ».
Le professeur Albert Giralt a déclaré que, dans le cas des souris adultes, « l'expression des facteurs Yamanaka dans les neurones adultes provoque le rajeunissement de ces cellules et leur protection contre les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer« . « Dans ce cas, nous avons induit l'expression des facteurs Yamanaka uniquement dans les neurones matures. Comme ces cellules ne se divisent pas, leur nombre n’augmente pas, mais nous avons identifié de nombreux marqueurs qui indiquent un processus de rajeunissement neuronal. Dans ces neurones rajeunis, nous avons détecté que le nombre de connexions synaptiques augmente, que le métabolisme modifié est stabilisé et que le profil épigénétique de la cellule est également normalisé », explique Giralt. « Tous ces changements ont un effet très positif sur leur fonctionnalité en tant que neurones« , dit l'expert.
La reprogrammation cellulaire pour lutter contre les maladies neurodégénératives
Comprendre le processus de vieillissement au niveau cellulaire ouvre de nouveaux horizons dans la lutte contre les maladies grâce à la reprogrammation cellulaire. Cependant, ce processus comporte également le risque de générer la croissance de populations cellulaires aberrantes, c'est-à-dire des tumeurs.
Les experts disent que « dans notre étude, en contrôlant avec précision des populations neuronales spécifiques, nous avons pu garantir que les facteurs sont non seulement sûrs, mais qu'ils améliorent également la plasticité synaptique neuronale ainsi que les fonctions cognitives d'ordre supérieur, telles que la capacité de socialiser et de former de nouveaux souvenirs.« . Ils notent également que, « comme des effets positifs ont également été identifiés lorsque les facteurs sont exprimés à des stades très précoces du développement cérébral, nous pensons qu'il serait intéressant d'explorer leurs conséquences dans les troubles neurodéveloppementaux ».
Mais comment ces facteurs agissent-ils sur le système nerveux ? Tout indique que les facteurs de Yamanaka agissent à au moins trois échelles moléculaires. Premièrement, ils ont des effets épigénétiques et cela influencerait la transcription des gènes (processus de méthylation de l’ADN, histones, etc.). Cela compromettrait également les voies métaboliques et la fonction mitochondriale (production et régulation de l’énergie cellulaire). Enfin, ils pourraient avoir un impact sur de nombreux gènes et voies de signalisation impliqués dans la plasticité synaptique.
L'étude, publiée dans Cellule soucheélargit la compréhension des fonctions des facteurs Yamanaka décrites à ce jour. On sait que ces facteurs améliorent la régénération après une lésion des cellules ganglionnaires de la rétine (David A. Sinclair, Université Harvard, 2020) et provoquent également des changements épigénétiques dans les neurones du gyrus denté de l'hippocampe de souris (Jesús ávila, CBMSO-CSIC-UAM et Manuel Serrano, IRB Barcelone, 2020). Les chercheurs concluent que, sur la base des nouveaux résultats, ils souhaitent « promouvoir les recherches futures pour déterminer quelles autres maladies du système nerveux pourraient bénéficier de la technologie de reprogrammation cellulaire, étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques et, enfin, rapprocher les résultats de la pratique clinique dans le traitement des patients« .
