Découvrant les racines métaboliques de la maladie de Huntington, cette étude révèle comment les déséquilibres précoces de dopamine liés au GSTO2 peuvent ouvrir de nouvelles portes aux thérapies préventives pour la neurodégénérescence.
Étude: Une altération du métabolisme striatal glutathion-ascorbate induit une augmentation transitoire de la dopamine et un dysfonctionnement moteur. Crédit d’image : Shutterstock AI/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans la revue Métabolisme naturelles chercheurs explorent les premiers mécanismes de la maladie de Huntington en étudiant le rôle de la signalisation métabolique dans les neurones à projection indirecte de la colonne vertébrale (iSPN), qui peuvent déclencher des niveaux élevés de dopamine liés aux symptômes de la maladie de Huntington. En utilisant des souris, les chercheurs identifient la glutathion S-transférase oméga-2 (GSTO2) comme une enzyme cruciale qui contrôle la dopamine, fournissant potentiellement des cibles pour les thérapies préventives contre la maladie de Huntington.
Sommaire
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La signalisation dopaminergique dans le striatum du cerveau joue un rôle majeur dans le contrôle des mouvements volontaires, de l'apprentissage et de la cognition. Ce processus est en partie piloté par les neurones du mésencéphale.
Le déséquilibre dopaminergique entraîne un dysfonctionnement cognitif et moteur dans la maladie de Huntington. Des études utilisant des modèles animaux présentant des mutations du gène huntingtine (HTT) ont montré que le dysfonctionnement de la dopamine commence avant que la neurodégénérescence ne se produise. Parmi les neurones du cerveau, les iSPN sont particulièrement touchés dans la maladie de Huntington et peuvent contribuer aux déséquilibres dopaminergiques et aux problèmes moteurs.
Bien que la recherche suggère que la signalisation altérée du récepteur kinase B (TrkB) du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) -tropomyosine contribue à la maladie de Huntington, il a été difficile de déchiffrer son rôle exact. Comprendre comment une altération de la signalisation BDNF-TrkB, en particulier dans les iSPN, pourrait conduire à un dysfonctionnement précoce de la dopamine dans la maladie de Huntington pourrait fournir des cibles pour un traitement préventif potentiel.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs étudient comment les altérations de la signalisation TrkB dans les iSPN et les modifications du métabolisme du glutathion pourraient avoir un impact sur les niveaux de dopamine, la dégénérescence neuronale progressive et l'apparition d'un dysfonctionnement moteur dans la maladie de Huntington.
Des analyses histologiques et une immunocoloration ont été réalisées sur des échantillons de tissus cérébraux obtenus à partir de souris génétiquement modifiées. Les régions du striatum et de la substance noire (SNc) – zone tegmentale ventrale (VTA) ont été utilisées pour l'analyse stéréologique, avec des marqueurs cellulaires spécifiques tels que la tyrosine hydroxylase (TH), le neuropeptide Y (NPY) et la somatostatine (SST) quantifiés dans ces régions. .
La chromatographie liquide haute performance (HPLC) a été utilisée pour mesurer la dopamine, les métabolites de la dopamine tels que l'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) et l'acide homovanillique (HVA), l'acide ascorbique et l'acide déhydroascorbique dans le tissu striatal. Un test enzymatique a également été réalisé pour quantifier les niveaux de glutathion total et oxydé à partir de tissus homogénéisés.
Une respirométrie à haute résolution a été réalisée pour analyser la consommation d'oxygène des mitochondries dans les homogénats tissulaires. Ce protocole a spécifiquement évalué la respiration mitochondriale liée aux substrats des deux complexes enzymatiques I et II afin de surveiller l’intégrité des mitochondries.
Fluorescent à molécule unique sur place L'analyse d'hybridation (smFISH) a déterminé si la régulation positive du gène codant pour GSTO2 entraînait une augmentation des niveaux de dopamine. Cette expérience a utilisé des sondes fluorescentes ciblant Gsto2 acide ribonucléique messager (ARNm). Le séquençage en masse de l'ARN des iSPN purifiés au stade pré-symptomatique a été réalisé dans le cadre d'une analyse transcriptomique visant à identifier les voies métaboliques dérégulées.
Un vecteur lentiviral portant un ARN en épingle à cheveux court (shRNA) pour faire taire le Gsto2 Le gène a été injecté par voie intracrânienne à des souris. L'immunohistochimie a ensuite été réalisée pour évaluer l'efficacité de la transduction et Gsto2 expression.
Résultats de l'étude
La signalisation BDNF-TrkB joue un rôle essentiel dans la régulation des voies du métabolisme cellulaire, notamment du glutathion-ascorbate et du métabolisme énergétique. Plus précisément, la suppression de TrkB dans les iSPN a augmenté l'expression de Gsto2entraînant ainsi une augmentation des niveaux de dopamine en raison de modifications de l'homéostasie de l'acide ascorbique et d'une perturbation du métabolisme énergétique dans les neurones.
Ce déséquilibre métabolique était lié à un dysfonctionnement moteur progressif. De plus, réduire Gsto2 in vivo restauré l’équilibre dopaminergique et le métabolisme énergétique et prévenu le dysfonctionnement moteur. Ainsi, l’enzyme GSTO2 a un impact sur la régulation de la dopamine grâce à son rôle dans le métabolisme du glutathion.
L'analyse transcriptomique a indiqué que la régulation positive de Gsto2 dans les iSPN ont affecté l'homéostasie rédox et créé un état hyperdopaminergique similaire à la maladie de Huntington pré-symptomatique. Cet état hyperdopaminergique, suivi d'une réduction ultérieure de la dopamine, a été observé dans les modèles de maladie de Huntington, confirmant ainsi le rôle potentiel de Gsto2 au début du développement de la maladie.
Conclusions
Les résultats de l’étude mettent en évidence le rôle de la signalisation BDNF-TrkB dans le métabolisme cellulaire et la régulation de la dopamine. Les voies GSTO2 et glutathion-ascorbate semblent également être impliquées dans la vulnérabilité neurodégénérative observée dans la maladie de Huntington et des troubles similaires. À l’avenir, des recherches supplémentaires seront nécessaires pour explorer les changements pré-symptomatiques de ces voies métaboliques dans d’autres modèles de maladies neurodégénératives.
