Des chercheurs de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) et de l'Université de Stanford ont révélé la structure moléculaire de TRACeR-I, une plateforme protéique permettant de reprogrammer les réponses immunitaires. Une meilleure compréhension de sa structure pourrait aider à optimiser la conception de la plateforme, qui pourrait être utilisée pour développer des traitements contre le cancer, soit en modifiant directement les cellules immunitaires, soit en créant des protéines qui aident les cellules immunitaires à localiser les cellules cancéreuses. Les résultats ont été publiés aujourd'hui par la revue Biotechnologie naturelle.
L'immunothérapie présente une stratégie prometteuse pour traiter le cancer, les maladies auto-immunes et les infections virales, mais son efficacité dépend de sa capacité à cibler spécifiquement les cellules pathologiques. Les anticorps monoclonaux sont largement utilisés car ils peuvent cibler les antigènes – des protéines générées par les cellules cancéreuses qui déclenchent une réponse immunitaire – à la surface des cellules malades, mais les antigènes exprimés de manière unique trouvés à la surface sont rares.
Une autre cible potentiellement puissante implique que des fragments de ces protéines puissent être présentés à la surface des cellules tumorales via la présentation de peptides sur le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), qui affiche des morceaux de matériel suspect comme des parties d'un virus ou des cellules cancéreuses à la surface de notre cellules. Il existe plus de 30 000 versions différentes des protéines MHC-I chez l’homme, ce qui rend extrêmement difficile le développement de traitements capables de reconnaître ces peptides chez de grands groupes de patients et de traiter diverses maladies.
Des chercheurs de Stanford réalisent une avancée majeure avec le développement de TRACeR, des plates-formes qui reconnaissent de nombreuses versions différentes de ces protéines du CMH. Les TRACeurs agissent comme des « clés maîtresses » qui peuvent ouvrir une variété de « verrous » posés par ces protéines du CMH, puis traiter les cellules malades appropriées tout en épargnant les cellules saines.
« Nos plateformes TRACeR-I et TRACeR-II libèrent le potentiel de ciblage des antigènes du CMH de classe I et de classe II associés à des maladies grâce à de nouveaux mécanismes de liaison qui surmontent de nombreux obstacles qui ont historiquement limité le développement plus large de molécules ciblant le CMH », a déclaré auteur principal Possu Huang, PhD, professeur adjoint au Département de bio-ingénierie de l'Université de Stanford.
Nos plates-formes ont une spécificité élevée axée sur les peptides, une large compatibilité avec une variété d'antigènes et un développement plus simple qui élargit considérablement l'accessibilité des biomarqueurs ciblables du CMH.
Possu Huang, professeur adjoint, Département de bio-ingénierie, Université de Stanford
Pour mieux comprendre le potentiel de la plateforme TRACeR-I, les chercheurs de CHOP ont utilisé la cristallographie aux rayons X pour montrer exactement comment la plateforme s'attache aux parties du complexe MHC-I qui restent les mêmes dans différentes versions tout en continuant à reconnaître les peptides qui indiquent cellules cancéreuses ou autres matières dangereuses exposées à la surface.
« Nous avons révélé le nouveau mécanisme de liaison de TRACeR-I et comment la structure de cette plateforme peut l'aider à reconnaître les protéines de surface qui indiquent les cellules cancéreuses », a déclaré Nikolaos Sgourakis, PhD, professeur agrégé au Centre de médecine informatique et génomique du CHOP. « Grâce à ce travail collaboratif, nous avons pu utiliser les conceptions du laboratoire Huang et contribuer à réaliser leur potentiel thérapeutique passionnant. »
