Une seule injection du candidat thérapeutique a été associée à des améliorations de la pression artérielle maternelle chez deux modèles de souris.
Dans une étude récente publiée dans Naturedes scientifiques de l'Université de Pennsylvanie ont étudié une nouvelle approche pour traiter la pré-éclampsie, un trouble de la grossesse grave et souvent potentiellement mortel, en utilisant des nanoparticules lipidiques pour délivrer l'acide ribonucléique messager (ARNm) du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) directement au placenta. Le but de la méthode était de restaurer la santé vasculaire, de soulager l’hypertension et d’améliorer les résultats fœtaux.
Sommaire
Arrière-plan
La pré-éclampsie touche 3 à 5 % des grossesses dans le monde, contribuant de manière significative aux complications maternelles et fœtales. Elle se manifeste généralement par une hypertension gestationnelle causée par un dysfonctionnement placentaire. Au cours des grossesses normales, les trophoblastes sont les cellules qui aident l'embryon à se fixer à la paroi utérine, à remodeler les artères utérines et à assurer un flux sanguin suffisant. Dans la pré-éclampsie, une altération du remodelage artériel entraîne une hypoxie placentaire et la libération de facteurs antiangiogéniques, notamment la tyrosine kinase-1 ou sFlt-1 soluble de type fms, qui réduit l'activité du VEGF et favorise l'hypertension.
Les traitements actuels se concentrent sur la gestion des symptômes plutôt que sur les causes profondes et favorisent souvent l’accouchement prématuré comme seul remède définitif. En outre, bien que les approches expérimentales, notamment les protéines VEGF recombinantes, l’inactivation génique et les thérapies à vecteur viral, aient démontré leur potentiel dans le ciblage du dysfonctionnement placentaire, des facteurs tels que l’efficacité de l’administration, l’immunogénicité et la stabilité limitée ont entravé leur application clinique.
Cependant, les progrès récents dans le domaine des nanoparticules lipidiques (LNP), qui se sont révélés efficaces dans l'administration de vaccins, indiquent la possibilité de surmonter ces limites dans le ciblage des troubles placentaires tels que la pré-éclampsie.
À propos de l'étude
La présente étude a utilisé la technologie avancée LNP pour délivrer l’ARNm du VEGF au placenta, ciblant le dysfonctionnement sous-jacent de la pré-éclampsie. Les chercheurs ont examiné 98 formulations de LNP à l’aide d’un code à barres à haut débit pour identifier un candidat spécifique au placenta, le LNP 55. Cette formulation a démontré une délivrance améliorée d’ARNm au placenta à l’aide d’un mécanisme de ciblage basé sur la β2-glycoprotéine I (β2-GPI).
Ce LNP 55 a été encapsulé avec l'ARNm du VEGF et testé dans deux modèles murins de pré-éclampsie : un modèle induit par l'inflammation et un modèle induit par l'hypoxie. Les souris gravides ont reçu une seule injection intraveineuse de LNP 55 au jour 11,5 de leur gestation. La biodistribution du LNP 55 a été évaluée par imagerie de luminescence et de fluorescence.
Les chercheurs ont également analysé la délivrance cellulaire dans les tissus placentaires et maternels en utilisant la cytométrie en flux et la coloration histologique. De plus, la tension artérielle maternelle et les résultats en matière de santé fœtale ont été surveillés jusqu'à la fin de la grossesse, tandis que les effets sur la modulation immunitaire et la vascularisation placentaire ont également été examinés.
L'impact de la formulation sur les marqueurs systémiques, notamment les taux sériques de VEGF et de sFlt-1, a été mesuré après le traitement. De plus, les chercheurs ont évalué les effets sur les cytokines et les enzymes hépatiques pour évaluer l’efficacité et la sécurité thérapeutiques. Des comparaisons avec les LNP standard de l’industrie ont été utilisées pour valider la spécificité et la puissance du LNP 55 dans l’administration placentaire ciblée.
L’étude a également exploré l’adsorption du β2-GPI en tant que mécanisme potentiel susceptible de permettre le tropisme placentaire et a mené des expériences d’inactivation pour comprendre davantage la dynamique de ciblage. Les chercheurs ont également soigneusement évité les effets hors cible et assuré des profils de sécurité adaptés à une éventuelle application clinique.
Résultats
L’étude a révélé que le LNP 55 délivrait efficacement l’ARNm du VEGF au placenta, réduisant considérablement les symptômes de pré-éclampsie chez les modèles murins. Les souris traitées ont présenté une tension artérielle maternelle rétablie et des résultats fœtaux améliorés.
Dans le modèle induit par l'inflammation, l'administration de l'ARNm du VEGF via LLP 55 a normalisé l'hypertension et augmenté le poids des fœtus par rapport aux témoins non traités. De même, le système vasculaire placentaire a montré une densité améliorée des vaisseaux sanguins, indiquant une action thérapeutique efficace.
Des niveaux réduits du marqueur antiangiogénique sFlt-1 ont également été observés dans le sérum, indiquant une disponibilité accrue du VEGF. De plus, la thérapie a amélioré les réponses immunitaires systémiques en réduisant les cytokines inflammatoires telles que l’interleukine (IL)-6 et l’interféron gamma (IFN-γ), qui sont élevées dans la pré-éclampsie.
Dans le modèle induit par l'hypoxie, le LNP 55 a efficacement atténué l'hypertension maternelle et amélioré la fonction placentaire. Bien que des réductions de la pression artérielle aient également été observées avec des formulations alternatives, le LNP 55 a réussi à maintenir une pression artérielle normale à long terme.
Les résultats de l'histologie placentaire ont également confirmé une restauration partielle de l'architecture vasculaire. En outre, l’analyse sérique a révélé que les taux de sFlt-1 diminuaient de manière significative, tandis que les taux de VEGF étaient optimisés sans induire d’élévations indésirables des enzymes hépatiques.
De plus, les résultats de la cytométrie en flux ont indiqué une délivrance ciblée de l’ARNm du VEGF aux trophoblastes placentaires et aux cellules immunitaires, essentielles à la réparation vasculaire. L'étude a également indiqué des effets minimes hors cible, en particulier une réduction de l'administration aux cellules immunitaires de la rate dans les modèles de pré-éclampsie.
Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que l’administration d’ARNm du VEGF spécifique au placenta constitue une stratégie thérapeutique viable pour traiter la pré-éclampsie et offre de nombreux avantages par rapport aux interventions existantes en s’attaquant aux causes profondes plutôt qu’en gérant simplement les symptômes.
Conclusions
Pour résumer, l’étude a démontré le potentiel du LNP 55 pour délivrer l’ARNm du VEGF au placenta et traiter efficacement la pré-éclampsie chez des modèles murins. Il a été constaté que la thérapie soulageait l'hypertension maternelle, rétablissait la fonction placentaire et améliorait les résultats fœtaux avec un minimum d'effets hors cible. Ces résultats marquent une avancée significative dans les thérapies ciblées à base d’ARN, fournissant une base pour de futures recherches cliniques visant à lutter contre la pré-éclampsie et à améliorer la santé maternelle et fœtale dans le monde entier.
