Un modèle d'apprentissage automatique (ML) intégrant à la fois des facteurs cliniques et génomiques a surpassé les modèles basés uniquement sur des données cliniques ou génomiques pour prédire quelles patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif et HER2-négatif obtiendraient de meilleurs résultats grâce à l'ajout de CDK4/ 6 inhibiteurs de l'hormonothérapie comme traitement de première intention, selon les résultats présentés lors du San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), tenu du 10 au 13 décembre 2024.
Alors que l'utilisation d'inhibiteurs de CDK4/6 associée à une thérapie endocrinienne a considérablement amélioré les résultats chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HR-positif et HER2-négatif, Pedram Razavi, MD, PhD, directeur scientifique du programme de recherche mondial du Memorial Sloan Kettering Cancer. Le centre et présentateur de l’étude a noté que les réponses aux inhibiteurs de CDK4/6 varient considérablement ; certains patients s’en sortent remarquablement bien, tandis que d’autres développent une résistance au traitement au fil du temps, et certains n’en tirent aucun bénéfice.
Il existe un énorme besoin en clinique d'identifier les patients qui peuvent ou non bénéficier de l'ajout d'inhibiteurs de CDK4/6 au moment du diagnostic métastatique afin que nous puissions réfléchir à l'avance aux stratégies d'escalade et de désescalade. Une prévision plus précise des résultats pourrait également aider certains patients à éviter les effets secondaires inutiles et la toxicité financière liés aux approches initiales intensifiées.
Pedram Razavi, MD, PhD, directeur scientifique, programme de recherche mondial au Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Actuellement, a expliqué Razavi, certaines caractéristiques cliniques telles que l'intervalle sans traitement (TFI), le temps entre la dernière dose de traitement endocrinien adjuvant et le développement d'une maladie métastatique et d'une maladie mesurable, sont les principaux facteurs utilisés pour identifier les patients qui peuvent être à risque élevé de progression précoce avec les associations d'inhibiteurs CDK4/6 de première intention afin d'identifier les candidats à un traitement d'escalade. Razavi et ses collègues voulaient déterminer si un modèle ML multimodal incluant des facteurs cliniques et génomiques supplémentaires pourrait stratifier plus précisément les patients.
En utilisant OncoCast-MPM, un outil ML développé au Memorial Sloan Kettering, ils ont généré trois modèles pour prédire la survie sans progression (SSP) avec les inhibiteurs de CDK4/6 : un basé sur les caractéristiques clinicopathologiques (CF), un autre sur les caractéristiques génomiques (GF), et un intégrant CF et GF (CGF). Les modèles ont été développés à l'aide d'une cohorte de formation de 761 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HR-positif et HER2-négatif qui ont reçu un traitement endocrinien de première intention avec des combinaisons d'inhibiteurs CDK4/6 et ont subi un séquençage de la tumeur avant le traitement ou dans les deux mois suivant le début. de traitement avec MSK-IMPACT, un test conçu pour détecter les mutations génétiques et associer les patients à des traitements ou à des essais cliniques pour des cibles de cancer exploitables. Les performances du modèle ont été testées sur une cohorte de tests d'exclusion de 326 patients.
Les modèles formés sur la FK et la GF ont chacun identifié trois groupes à risque : élevé, intermédiaire et faible, avec une SSP médiane de 6,3, 15,2 et 24,5 mois pour la FK, et de 9,9, 18,1 et 23,1 mois pour la GF, respectivement.
Le modèle intégré du CGF a identifié quatre groupes à risque, dont deux groupes intermédiaires positionnés entre les catégories à risque faible et élevé. La SSP médiane était de 5,3 mois dans le groupe à haut risque et de 29 mois dans le groupe à faible risque, les groupes intermédiaires présentant une SSP médiane de 10,7 et 19,8 mois. Notamment, le rapport de risque entre les groupes à risque élevé et faible était significativement plus élevé dans le modèle CGF (différence de 6,5 fois) par rapport aux modèles CF et GF (différence de 3 à 4 fois), indiquant une stratification supérieure des patients. avec le modèle CGF. Les tests de la cohorte de tests d'exclusion ont donné des résultats de SSP et de risque relatif presque identiques, confirmant la robustesse des modèles.
« Les trois modèles ont très bien fonctionné, surpassant les modèles de risque cliniques conventionnels basés sur une ou quelques caractéristiques cliniques. Mais la puissance de l'analyse a brillé lorsque nous avons commencé à combiner les caractéristiques cliniques et génomiques », a déclaré Razavi.
Les facteurs cliniques et génomiques sélectionnés par le modèle ML étaient principalement ceux connus pour être associés aux résultats ou à la résistance aux inhibiteurs de CDK4/6 ou à la thérapie endocrinienne. Les principaux prédicteurs génomiques de mauvais résultats étaient des altérations biologiquement plausibles telles que la perte de TP53, les amplifications de MYC, la perte de PTEN, les altérations de la voie RTK-MAPK, la perte de RB1, le doublement du génome entier et une proportion élevée de perte d'hétérozygotie. Les principaux prédicteurs cliniques comprenaient les métastases hépatiques, le TFI inférieur à un an, la négativité des récepteurs de la progestérone, la faible expression des récepteurs des œstrogènes et la présence de métastases viscérales.
« Toutes ces variables sont potentiellement disponibles lorsque les patients reçoivent un diagnostic de maladie métastatique, ce qui rend ces modèles ML largement applicables. L'espoir est d'intégrer ces modèles dans la conception d'essais cliniques de stratégies d'escalade et de désescalade, transformant potentiellement la façon dont nous abordons le traitement des nouveaux patients. une maladie métastatique diagnostiquée », a déclaré Razavi. « Le fait de savoir qu'un patient sous inhibiteurs CDK4/6 de première intention fait partie du groupe à haut risque pourrait inciter les oncologues traitants à mettre en œuvre une surveillance plus étroite de la maladie et à utiliser des biopsies liquides et des biomarqueurs dérivés de la tumeur pour éclairer les options de traitement de deuxième intention et les essais cliniques. Cela pourrait nous rapprocher d’une longueur d’avance sur le cancer du sein. »
Les limites de cette étude incluent sa conception dans un seul établissement, l'analyse rétrospective des données et les biais de référence potentiels associés aux centres de cancérologie spécialisés. Pour relever ces défis, Razavi et son équipe valident le modèle à l'aide d'ensembles de données externes et visent à développer un outil en ligne dans lequel les médecins peuvent saisir des données cliniques et génomiques pour recevoir des prévisions de résultats spécifiques aux patients.
L'étude a été indirectement et partiellement soutenue par les National Institutes of Health, le Département américain de la Défense, Susan G. Komen, la Breast Cancer Research Foundation, AstraZeneca, Sophia Genetics, Novartis et Tempus. Razavi rapporte des rôles de consultant, de conseil consultatif ou de conseiller pour AstraZeneca, Pfizer, Lilly/Loxo Oncology, Novartis, Tempus, Prelude Therapeutics, NeoGenomics, Natera, SAGA Diagnostics, Paige, Guardant Health, Myriad Genetics et Foresight Diagnostics ; et subvention/financement institutionnel de Grail, Novartis, AstraZeneca, Biotheranostics, Tempus, NeoGenomics, Biovica International AB, Guardant Health, Personalis, Myriad Genetics et Foresight Diagnostics.
