Les chercheurs mettent en lumière les centres énergétiques des cellules cancéreuses – littéralement – pour endommager ces sources d’énergie et déclencher la mort généralisée des cellules cancéreuses.
Dans une nouvelle étude, les scientifiques ont combiné des stratégies pour proposer une thérapie génique perturbatrice d’énergie en utilisant des nanoparticules fabriquées pour cibler uniquement les cellules cancéreuses. Des expériences ont montré que la thérapie ciblée est efficace pour réduire les tumeurs cérébrales du glioblastome et les tumeurs agressives du cancer du sein chez la souris.
L’équipe de recherche a surmonté un défi important consistant à briser les structures à l’intérieur de ces centres d’énergie cellulaire, appelées mitochondries, grâce à une technique qui induit des courants électriques activés par la lumière à l’intérieur de la cellule. Ils ont nommé la technologie mLumiOpto.
Nous perturbons la membrane afin que les mitochondries ne puissent pas fonctionner de manière fonctionnelle pour produire de l'énergie ou servir de centre de signalisation. Cela provoque une mort cellulaire programmée suivie de dommages à l’ADN – nos enquêtes ont montré que ces deux mécanismes sont impliqués et tuent les cellules cancéreuses. C’est ainsi que fonctionne la technologie, par conception. »
Lufang Zhou, co-auteur principal, professeur de génie biomédical et de chirurgie à l'Ohio State University
Zhou a collaboré à la recherche avec le co-auteur principal X. Margaret Liu, professeur de génie chimique et biomoléculaire à l'Ohio State, qui a développé les particules utilisées pour administrer avec précision la thérapie génique aux cellules cancéreuses. Zhou et Liu sont également tous deux chercheurs au Comprehensive Cancer Center de l'Ohio State University.
L'étude apparaît dans le numéro de décembre de la revue Recherche sur le cancer.
Les mitochondries, principaux producteurs d'énergie qui alimentent les fonctions cellulaires, sont considérées depuis des années comme une cible thérapeutique anticancéreuse intéressante, mais leur membrane interne imperméable complique ces efforts. Le laboratoire de Zhou a déchiffré le code il y a cinq ans en trouvant comment exploiter la vulnérabilité de la membrane interne – un différentiel de charge électrique qui maintient sa structure intacte et ses fonctions sur la bonne voie.
« Les tentatives précédentes visant à utiliser un réactif pharmaceutique contre les mitochondries ciblaient des voies d'activité spécifiques dans les cellules cancéreuses », a-t-il déclaré. « Notre approche cible directement les mitochondries, en utilisant des gènes externes pour activer un processus qui tue les cellules. C'est un avantage, et nous avons montré que nous pouvons obtenir de très bons résultats en tuant différents types de cellules cancéreuses. »
Les études cellulaires antérieures de Zhou ont montré que la membrane interne des mitochondries pouvait être perturbée par une protéine qui crée des courants électriques, et les chercheurs ont activé cette protéine induite par la lumière avec un laser. Dans ce nouveau travail, l’équipe a créé une source de lumière interne – essentielle pour traduire la technologie à un usage clinique.
La stratégie consiste à fournir des informations génétiques sur deux types de molécules : une protéine sensible à la lumière connue sous le nom de CoChR, capable de produire des courants chargés positivement, et une enzyme émettrice de bioluminescence. Emballées dans une particule virale modifiée et délivrées aux cellules cancéreuses, les protéines sont produites lorsque leurs gènes sont exprimés dans les mitochondries. Une injection ultérieure d'un produit chimique spécifique allume la lumière de l'enzyme pour activer CoChR, ce qui conduit à un effondrement mitochondrial.
L’autre moitié de la bataille consiste à garantir que cette thérapie n’interfère pas avec les cellules normales.
Le laboratoire de Liu est spécialisé dans le développement de thérapies anticancéreuses ciblées. Le fondement du système d’administration dans ce travail est le virus adéno-associé (AAV) bien caractérisé, un virus peu infectieux conçu pour transporter des gènes et favoriser leur expression à des fins thérapeutiques.
L'équipe a affiné le système pour améliorer sa spécificité contre le cancer en ajoutant une protéine promotrice pour augmenter l'expression du CoChR et de l'enzyme bioluminescente uniquement dans les cellules cancéreuses. Les chercheurs ont également fabriqué l’AAV en utilisant des cellules humaines qui enfermaient le virus riche en gènes dans un nanoporteur naturel ressemblant à des vésicules extracellulaires qui circulent dans le sang humain et les fluides biologiques.
« Cette construction assure la stabilité du corps humain car cette particule provient d'une lignée cellulaire humaine », a déclaré Liu.
Enfin, les chercheurs ont développé et attaché à la particule d’administration un anticorps monoclonal conçu pour rechercher des récepteurs à la surface des cellules cancéreuses.
« Cet anticorps monoclonal peut identifier un récepteur spécifique, il détecte donc les cellules cancéreuses et délivre nos gènes thérapeutiques. Nous avons utilisé plusieurs outils pour confirmer cet effet », a-t-elle déclaré. « Après avoir construit des AAV avec un promoteur spécifique du cancer et une nanoparticule ciblant le cancer, nous avons découvert que cette thérapie est très puissante pour traiter plusieurs cancers. »
Des expériences sur des modèles murins ont montré que la stratégie de thérapie génique réduisait considérablement la charge tumorale par rapport aux animaux non traités dans deux cancers à croissance rapide et difficiles à traiter : le cancer du cerveau du glioblastome et le cancer du sein triple négatif. En plus de réduire les tumeurs, le traitement a prolongé la survie des souris atteintes de glioblastomes.
Des études d’imagerie animale ont également confirmé que les effets de la thérapie génique étaient limités aux tissus cancéreux et indétectables dans les tissus normaux. Les résultats suggèrent en outre que la fixation de l'anticorps monoclonal présente l'avantage supplémentaire d'induire une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses dans le microenvironnement tumoral.
L’équipe étudie d’autres effets thérapeutiques potentiels du mLumiOpto dans le glioblastome, le cancer du sein triple négatif et d’autres cancers. L'État de l'Ohio a soumis une demande de brevet provisoire pour ces technologies.
Cette recherche a été soutenue par le ministère américain de la Défense et les National Institutes of Health.
Kai Chen du laboratoire de Liu et Patrick Ernst du laboratoire de Zhou étaient les co-premiers auteurs de l'étude. Les co-auteurs supplémentaires étaient Anusua Sarkar, Seulhee Kim, Yingnan Si, Tanvi Varadkar et Matthew Ringel, tous de l'État de l'Ohio.
