Le cancer de la prostate reste un défi de santé mondial, se classant au deuxième rang des cancers les plus fréquemment diagnostiqués chez les hommes. Bien que des traitements comme la thérapie par privation androgénique se soient révélés efficaces pour le cancer de la prostate à un stade précoce, les stades avancés, tels que le cancer de la prostate résistant à la castration, présentent des défis thérapeutiques importants en raison de la résistance aux thérapies. Les approches actuelles ciblant la signalisation des récepteurs androgènes (AR), telles que les taxanes et les agents plus récents, connaissent un succès limité. Le cisplatine, un médicament anticancéreux largement utilisé, a été utilisé dans des thérapies combinées, mais son utilisation est limitée par des effets secondaires graves, notamment une toxicité rénale, soulignant la nécessité d'options thérapeutiques plus sûres et plus efficaces.
Dans une étude récente publiée dans le volume 63, numéro 44 de la revue Chimie inorganique le 11 septembre 2024, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur agrégé Yoshihisa Hirota du Shibaura Institute of Technology (SIT) et le professeur Seiji Komeda de l'Université des sciences médicales de Suzuka a exploré le potentiel des complexes dinucléaires de platine (II) pontés par l'azolato (azolato -complexes pontés) dans le traitement du cancer de la prostate. L'étude s'est particulièrement concentrée sur un complexe appelé 5-HY (({cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tétrazole-N2,N3))(ClO4)2) comme alternative au cisplatine. Ces complexes se caractérisent par leur solubilité dans l’eau et leurs effets antiprolifératifs prometteurs contre les lignées cellulaires du cancer de la prostate, avec une toxicité minimale par rapport aux médicaments traditionnels à base de platine.
« Le premier médicament à base de platine, le cisplatine, a un effet puissant sur le cancer en se liant à l'ADN nucléaire, mais il affecte également les cellules normales et peut provoquer de graves effets secondaires. Nous disposions de données montrant que certains complexes pontés par l'azolato inhibent la signalisation AR, qui est extrêmement importante pour la prolifération du cancer de la prostate, en plus de l'effet anticancéreux initié par la liaison à l'ADN. Par conséquent, cette étude a été menée pour clarifier le mécanisme d’inhibition de la signalisation AR par le complexe ponté par l’azolato, 5-HY.« , explique le Dr Hirota.
L’équipe a utilisé diverses méthodes pour évaluer la dynamique des AR et les effets thérapeutiques dans les cellules cancéreuses de la prostate LNCaP. Ils ont utilisé des complexes pontés par l'azolato, le cisplatine et l'antagoniste de l'AR KW-365 pour explorer leur efficacité et effectué des analyses de viabilité cellulaire, d'expression génique et de protéines. De plus, l’équipe a utilisé la coloration par immunofluorescence pour visualiser l’expression de l’AR et évalué l’apoptose (mort cellulaire programmée), la distribution du cycle cellulaire et l’accumulation de platine nucléaire.
Les résultats ont montré que le 5-HY présentait des effets cytotoxiques significativement plus forts que le cisplatine, avec une faible concentration inhibitrice demi-maximale pour la prolifération cellulaire induite par la dihydrotestostérone (DHT). De plus, le 5-HY a efficacement supprimé l'expression de gènes sensibles à l'AR, tels que Message d'intérêt public et TMPRSS2et induit l'apoptose dans les cellules surexprimant AR. L'analyse par immunofluorescence a confirmé que le 5-HY favorisait la fragmentation de la chromatine, caractéristique de l'apoptose, avec une plus grande efficacité observée à des concentrations plus élevées.
Mécaniquement, il a été constaté que le 5-HY se liait directement à l'AR et à l'ADN par le biais d'interactions non covalentes et covalentes. Cette liaison a induit des changements conformationnels dans l'AR, perturbant potentiellement sa fonction. De plus, le 5-HY a arrêté le cycle cellulaire dans les phases G2/M et sous-G1, conduisant à l'apoptose, en particulier dans les cellules surexprimant l'AR. Ce mécanisme d'action multimodal distingue le 5-HY du cisplatine, qui cible principalement l'ADN.
Malgré sa forte activité antiproliférative, le 5-HY a démontré une toxicité aiguë in vivo inférieure à celle des autres complexes de platine, ce qui en fait un candidat prometteur pour un développement ultérieur. « Les complexes pontés par l'azolato utilisés dans cette recherche devraient jouer un rôle clé dans le développement de nouveaux traitements pour le cancer avancé de la prostate. Pour les patients dont le cancer est devenu résistant aux thérapies conventionnelles, ces complexes ont le potentiel d’inhiber efficacement la progression du cancer grâce à une attaque multicouche tout en minimisant les effets secondaires. Notre approche pourrait ainsi élargir les options de traitement du cancer de la prostate et améliorer la qualité de vie du patient. » conclut avec enthousiasme le Dr Hirota.
Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que les complexes dinucléaires du platine(II) pourrait offrir une approche plus ciblée du traitement du cancer de la prostate, notamment en inhibant la croissance et la survie des cellules médiées par l'AR, ouvrant ainsi la voie au développement de nouvelles thérapies plus efficaces pour le cancer de la prostate avancé.
