Une nouvelle tournure d'une stratégie anticancéreuse vieille de plusieurs décennies a montré des effets puissants contre plusieurs types de cancer dans une étude préclinique menée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. L’approche expérimentale, qui utilise de minuscules capsules appelées petites vésicules extracellulaires (sEV), pourrait offrir un nouveau type innovant de traitement d’immunothérapie et est sur le point d’évoluer vers un développement et des tests plus avancés.
Aujourd'hui dans Avancées scientifiquesles chercheurs décrivent comment ils ont utilisé des sEV, qui sont conçus en laboratoire à partir de cellules humaines, pour cibler un récepteur de surface cellulaire appelé DR5 (récepteur de mort 5) que possèdent de nombreuses cellules tumorales. Lorsqu’il est activé, DR5 peut déclencher la mort de ces cellules par un processus d’autodestruction appelé apoptose. Les chercheurs tentent depuis plus de 20 ans de développer avec succès des traitements contre le cancer ciblant le DR5. La nouvelle approche, utilisant des sEV modifiés pour cibler DR5, a surpassé les anticorps ciblant DR5, qui ont été considérés comme une stratégie de ciblage DR5 de premier plan. Les sEV ont été des tueurs efficaces de plusieurs types de cellules cancéreuses dans des tests en laboratoire et ont bloqué la croissance tumorale dans des modèles de souris, permettant une survie beaucoup plus longue que les anticorps ciblant DR5.
Cette nouvelle stratégie présente un certain nombre d'avantages par rapport aux précédentes stratégies de ciblage DR5 et à d'autres immunothérapies anticancéreuses, et après ces résultats précliniques encourageants, nous la développons davantage pour des essais cliniques sur l'homme. Nous avons constaté que de nombreux patients ont bénéficié des progrès de l’immunothérapie anticancéreuse, mais nous savons qu’il reste encore beaucoup à faire. C'est notre motivation pour rechercher de nouvelles stratégies de thérapies cellulaires, en particulier dans les cancers à tumeurs solides, comme le mélanome, où les immunothérapies actuelles ne fonctionnent que pour environ la moitié des patients.
Xiaowei « George » Xu, MD, PhD, auteur principal, professeur de pathologie et de médecine de laboratoire, et membre du Tara Miller Melanoma Center du Abramson Cancer Center de Penn Medicine
Une meilleure façon de cibler DR5
Le récepteur de mort DR5 semble avoir évolué, au moins en partie, pour détruire les cellules malignes ou endommagées. Bien que le DR5 semble être une cible intéressante pour les traitements contre le cancer, ceux développés jusqu'à présent n'ont pas réussi à contrôler la croissance tumorale. Xu et son équipe ont utilisé des vésicules extracellulaires pour cibler DR5, car ces capsules de taille nanométrique, environ un million de fois plus petites qu'un lymphocyte T, sont produites et sécrétées naturellement par pratiquement toutes les cellules. Les vésicules extracellulaires transportent des molécules capables de transmettre des messages aux cellules environnantes.
Pour cette application, l’équipe a utilisé des sEV fabriqués par des cellules tueuses naturelles (NK), un type de cellule immunitaire qui joue fréquemment un rôle dans la lutte contre le cancer. Les sEV dérivés de NK sont efficaces pour infiltrer les tumeurs et contiennent généralement des molécules toxiques pour les cellules tumorales. Xu et son équipe ont conçu les NK sEV de manière à ce qu'ils disposent d'un fragment d'anticorps qui se lie fortement à DR5 et l'active.
Dans des expériences en laboratoire, les sEV se déplacent spécifiquement vers et se lient à DR5 et tuent rapidement les types de cellules cancéreuses qui ont des niveaux élevés d'expression de DR5, notamment les cellules de mélanome, de cancer du foie et des ovaires. Dans des expériences avec des modèles murins de mélanome, de cancer du sein et du foie, les sEV ont fortement supprimé la croissance tumorale et prolongé la survie.
Inverser l’immunosuppression tumorale
Xu et son équipe ont observé dans leurs expériences que les sEV contenaient d'autres attaques antitumorales : ils attaquaient d'autres cellules exprimant DR5, appelées fibroblastes associés au cancer et cellules suppressives d'origine myéloïde, que les tumeurs utilisent pour créer un environnement immunosuppresseur autour d'elles. Les sEV ont également stimulé les cellules T, donnant ainsi un nouvel élan à l’activation immunitaire anticancéreuse. Dans l’ensemble, la capacité apparente des sEV à perturber l’environnement immunosuppresseur suggère qu’ils pourraient réussir dans les tumeurs solides, où le microenvironnement tumoral hostile s’est révélé un défi pour de nombreuses formes d’immunothérapie.
Xu a noté que les sEV peuvent être fabriqués et stockés relativement facilement, ce qui en fait une thérapie potentielle « prête à l'emploi » qui pourrait être administrée à n'importe quel patient et ne nécessiterait pas de récupérer les cellules de chaque patient, comme c'est le cas avec d'autres thérapies cellulaires personnalisées. .
Ensuite, l’équipe prévoit d’affiner le processus de fabrication pour augmenter la production de sEV de qualité clinique et mener des études de sécurité pour préparer les essais cliniques sur l’homme.
L'étude a été financée par les National Institutes of Health (CA258113, CA261608, CA114046, CA284182). Une demande de brevet pour cette technologie a été déposée au nom de l'Université de Pennsylvanie.
