Une équipe de recherche du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) a fait de nouvelles connaissances sur la façon dont le corps forme des groupes de cellules immunitaires appelés structures lymphoïdes tertiaires (TLS) en réponse à des menaces étrangères telles que le cancer.
Les TLS servent de répondeurs sur place du système immunitaire, se formant dans les tissus chroniquement enflammés, y compris les tumeurs, pour renforcer la réponse immunitaire locale. Comprendre les signaux moléculaires impliqués dans le déclenchement de la formation de TLS dans les tumeurs pourrait conduire à de nouveaux traitements d'immunothérapie contre le cancer.
« Les immunothérapies actuelles ne fonctionnent pas pour la plupart des patients atteints de cancer », déclare Vinod Balachandran, MD, qui a dirigé la recherche. Le Dr Balachandran est chirurgien-chercheur au sein du programme d'oncologie humaine et de pathogenèse et directeur du Centre Olayan pour les vaccins contre le cancer (CCV) à MSK.
Pour ces patients, de nouvelles immunothérapies déclenchant une attaque plus puissante contre les cancers sont nécessaires. Les traitements qui favorisent la formation de TLS pourraient y parvenir. »
Vinod Balachandran, Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering
Dans leur dernière étude, publiée dans Naturel'équipe a utilisé des modèles murins de cancer du pancréas pour identifier une nouvelle voie moléculaire menant à la formation de TLS. Ils ont également montré que le ciblage thérapeutique de cette voie pourrait stimuler les TLS dans les tumeurs et améliorer les effets antitumoraux chez la souris.
Sommaire
Que sont les structures lymphoïdes tertiaires ?
La plupart des cellules immunitaires se rassemblent sur des sites anatomiques spécifiques appelés ganglions lymphatiques. Cela permet aux cellules immunitaires de patrouiller dans les tissus de la région et de répondre aux menaces perçues, notamment l’inflammation, les blessures et le cancer. Cela fonctionne bien si la menace est de courte durée. Mais certaines menaces, comme le cancer, ne peuvent être éliminées immédiatement.
Lorsque cela se produit, le corps crée des agrégats de cellules immunitaires – les TLS – au niveau du tissu malade. Ces avant-postes ad hoc du système immunitaire renforcent localement la réponse immunitaire. Les TLS apparaissent dans de nombreux tissus, y compris la plupart des tumeurs, où ils ont été associés à une réponse favorable aux médicaments d'immunothérapie appelés inhibiteurs de points de contrôle. Cependant, les signaux qui induisent la formation d’un TLS ne sont pas entièrement compris.
« La présence de TLS dans une tumeur suggère généralement une réponse immunitaire plus active et constitue un signe positif de cancer », explique le Dr Balachandran. « Mais les molécules et les cellules impliquées dans la création d'un TLS restent floues. »
Les cellules immunitaires cytokines IL-33 et ILC2 sont essentielles à la formation de TLS
Recherches antérieures publiées dans Nature L'équipe du Dr Balachandran a découvert qu'un type inhabituel de cellules immunitaires appelées cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2) pourrait avoir des effets anticancéreux sur le cancer du pancréas. Ils ont découvert qu’une molécule de signalisation cellulaire (ou cytokine) appelée interleukine-33 (IL-33) provoquait l’expansion des cellules ILC2 et T dans les tumeurs, ce qui avait à son tour un effet anticancéreux chez la souris. Les interleukines sont un groupe de protéines qui régulent le système immunitaire et sont impliquées dans les réponses inflammatoires et immunitaires aux infections et au cancer.
La nouvelle recherche de l'équipe révèle de nouvelles informations sur la fonction anticancéreuse de l'IL-33 et sur la manière dont cette molécule pourrait être exploitée pour l'immunothérapie.
L'équipe du Dr Balachandran a découvert une association entre les marqueurs des TLS et l'activité de l'IL-33 dans les tumeurs humaines, ce qui suggère que la cytokine pourrait jouer un rôle important dans la formation des TLS. Pour tester cela, ils ont comparé des modèles murins de cancer du pancréas contenant ou dépourvus du gène codant pour l’IL-33. Ils ont découvert que les TLS ne pouvaient pas se former en l’absence d’IL-33.
Pour confirmer que la cytokine est nécessaire pour induire les TLS, les chercheurs ont donné directement aux souris une version produite artificiellement de la protéine IL-33 de souris. Cela a stimulé la formation de TLS dans les tumeurs pancréatiques. L’équipe a ensuite montré que l’IL-33 active les ILC2 pour gérer la formation de TLS et stimuler l’activité anti-tumorale chez la souris, découvrant ainsi une nouvelle voie de création de TLS.
Concevoir un médicament IL-33 pour stimuler les TLS
Les chercheurs se sont alors demandé si cette voie pouvait être exploitée pour l’immunothérapie. Pour développer un médicament d'immunothérapie pour activer les TLS, le laboratoire Balachandran a collaboré avec le Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute pour concevoir une version humaine optimisée de l'IL-33, un prototype de médicament candidat pour de futurs tests chez les patients atteints de cancer. Comme les protéines IL-33 humaine et murine sont très similaires, l’équipe a pu tester la nouvelle molécule dans des modèles de cancer du pancréas murin. L’équipe a été encouragée de découvrir que l’IL-33 humaine modifiée augmentait les ILC2 et les TLS et augmentait l’activité anticancéreuse chez les souris.
« Lorsque la forme humaine du composé a cet effet chez la souris, cela suggère que la même voie pourrait exister chez l'homme », explique le Dr Balachandran. L'équipe termine actuellement des études en laboratoire qui ouvriront la voie aux essais cliniques du candidat médicament IL-33.
Comment les TLS peuvent permettre l’immunothérapie du cancer du pancréas
Une nouvelle stratégie d’immunothérapie serait particulièrement importante pour traiter le cancer du pancréas. Les inhibiteurs de points de contrôle n’ont pas été aussi efficaces dans le traitement de cette maladie que dans le traitement d’autres tumeurs malignes, telles que le cancer rectal et le mélanome.
« Le cancer du pancréas est l'exemple même des cancers qui ne répondent pas aux médicaments d'immunothérapie actuellement disponibles », explique le Dr Balachandran. « Bien que précoces, nos résultats constituent une preuve de concept passionnante selon laquelle le ciblage de cette nouvelle voie pourrait être efficace. Nous sommes ravis de faire avancer un candidat médicament IL-33 vers les essais de phase 1. »
