Une étude révèle comment le ciblage de voies métaboliques uniques chez des agents pathogènes spécifiques pourrait conduire à des antibiotiques de précision, offrant ainsi une solution à la résistance aux antimicrobiens.
Étude: Des phénotypes métaboliques spécifiques à une niche peuvent être utilisés pour identifier des cibles antimicrobiennes chez les agents pathogènes. Crédit d’image : Fahroni/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans PLoS Biologie, un groupe de chercheurs a identifié des phénotypes métaboliques spécifiques à une niche et des gènes essentiels chez les agents pathogènes à l'aide de reconstructions métaboliques à l'échelle du génome (GENRE), démontrant leur potentiel en tant que cibles pour le développement de thérapies antimicrobiennes ciblées.
Sommaire
Arrière-plan
Les agents pathogènes bactériens sont responsables d’une mortalité mondiale importante, représentant 16 % des décès dans le monde et 44 % dans les contextes à faibles ressources. Avec plus de 500 agents pathogènes associés à l’homme connus, la résistance croissante aux antimicrobiens rend le traitement de plus en plus difficile.
Le ciblage de voies métaboliques propres à des niches physiologiques spécifiques offre une alternative prometteuse aux antibiotiques à large spectre, réduisant potentiellement le développement de résistances. Les phénomènes évolutifs tels que la sélection naturelle et l'évolution convergente influencent probablement les phénotypes métaboliques des pathogènes dans des niches distinctes, mais ces liens restent sous-explorés.
Les GENRE à haut débit peuvent découvrir des signatures métaboliques spécifiques à une niche, ouvrant la voie à de nouvelles thérapies antimicrobiennes ciblées. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour la validation.
À propos de l'étude
Les séquences du génome bactérien de la base de données version 3.6.12 du Centre de ressources bioinformatiques bactériennes et virales (BV-BRC) ont été filtrées en fonction de leur qualité, de leur exhaustivité et de l'origine de l'hôte humain. Les critères d'inclusion exigeaient que les génomes soient complets à au moins 80 %, avoir des niveaux de contamination inférieurs à 10 % et présenter une grande cohérence avec les séquences protéiques connues.
La sélection basée sur les métadonnées a hiérarchisé les séquences avec des annotations complètes, garantissant des analyses précises en aval. Ce processus a donné 914 séquences génomiques uniques, qui ont été annotées à l’aide de la version 2.0 de Rapid Annotation using Subsystem Technology (RAST) et reconstruites en GENRE via l’algorithme Reconstructor. L'analyse comparative avec l'outil Metabolic Model Testing (MEMOTE) a confirmé la qualité des modèles reconstruits.
Une matrice de présence de réaction a été générée pour analyser la variabilité métabolique, en classant les réactions en catégories principales, accessoires et uniques. Un histogramme a révélé 232 réactions uniquement présentes dans une seule souche, soulignant la diversité des fonctions métaboliques des agents pathogènes.
L'analyse de l'équilibre des flux (FBA) a été réalisée pour tous les GENRE, suivie d'une réduction de dimensionnalité à l'aide de l'incorporation de voisin stochastique (t-SNE) distribuée en t pour la visualisation. Cette approche a mis en évidence un regroupement taxonomique et spécifique à une niche, validant l'utilisation de 10 échantillons de flux par GENRE pour une analyse efficace.
Les gènes essentiels ont été identifiés grâce à des knock-outs monogéniques basés sur FBA, isolant des gènes spécifiques à une niche. Le gène thymidylate synthase X (thyX)particulièrement important pour les isolats d'estomac, a été ciblé avec le composé Lawsone.
La validation expérimentale utilisant des tests de croissance microbienne a confirmé son efficacité, confortant les prédictions informatiques et démontrant le potentiel des stratégies antimicrobiennes spécifiques à une niche.
Résultats de l'étude
Pour capturer la diversité des phénotypes métaboliques fonctionnels parmi les pathogènes bactériens, 914 GENRES in silico ont été créés, englobant 345 espèces réparties dans neuf phylums bactériens. Ces reconstructions, générées via un pipeline automatisé, incluent plus d’un million de réactions, gènes et métabolites combinés.
En moyenne, chaque modèle contient environ 1 500 gènes, réactions et métabolites. La collection GENRE, appelée PATHogen GENome-scale Network reconstruction (PATHGENN), est la première compilation de haute qualité de reconstructions métaboliques pour tous les pathogènes bactériens connus associés à l’homme.
Les modèles ont été construits à l'aide de séquences génomiques accessibles au public provenant du Centre de ressources en bioinformatique bactérienne et virale (BV-BRC), et leur qualité a été validée à l'aide de l'analyse comparative MEMOTE, qui a confirmé un score moyen de 84 %, ce qui signifie une pertinence biologique élevée.
PATHGENN offre des informations précieuses sur le métabolisme des agents pathogènes en catégorisant les réactions métaboliques comme étant essentielles (présentes dans > 75 % des GENRES), accessoires (25 % à 75 %) ou uniques (< 25 %). L'annotation des réactions a révélé que les réactions uniques impliquent fréquemment le métabolisme des terpénoïdes, des polycétides et des xénobiotiques, qui sont liés au métabolisme des médicaments et à la résistance aux antimicrobiens.
L'analyse a également montré que le regroupement des phénotypes métaboliques correspond à la fois à la classe taxonomique et à la niche physiologique, soulignant l'impact de l'histoire évolutive et des pressions environnementales sur la fonction métabolique.
En se concentrant sur des cibles spécifiques à une niche, l'étude a identifié sept gènes particulièrement essentiels chez les agents pathogènes associés à l'estomac, notamment tonXqui code pour la thymidylate synthase. Cette enzyme, cruciale pour Acide désoxyribonucléique (ADN), est absente chez l’homme, ce qui en fait une cible prometteuse pour le développement d’antimicrobiens.
Lawsone, un inhibiteur connu de tonXa été testé pour sa capacité à inhiber sélectivement la croissance des agents pathogènes de l'estomac. La validation expérimentale a démontré que la Lawsone inhibait efficacement la croissance des agents pathogènes associés à l'estomac sans affecter les isolats non associés à l'estomac, confortant ainsi les prédictions informatiques et le potentiel de thérapies antimicrobiennes ciblées.
Les résultats soulignent le potentiel de tirer parti des niches physiologiques pour développer des stratégies antimicrobiennes spécifiques à un site. Cibler des gènes essentiels uniques partagés par des agents pathogènes dans un environnement spécifique pourrait réduire le recours aux antibiotiques à large spectre et combattre la résistance aux antimicrobiens.
Conclusions
En résumé, la crise de la résistance aux antimicrobiens exige des stratégies innovantes pour identifier des thérapies nouvelles ou réutilisées. À l’aide de données génomiques et de modélisation de réseaux métaboliques, cette étude a identifié tonXun gène essentiel spécifique à une niche, en tant que cible antimicrobienne prometteuse chez les pathogènes de l'estomac.
Une collection de 914 GENRES a fourni des informations précieuses sur le métabolisme des agents pathogènes. Des expériences de validation ont confirmé que la Lawsone, un tonX inhibiteur, inhibe sélectivement les agents pathogènes spécifiques à l'estomac sans affecter les isolats non stomacaux.
Cette approche met en évidence le potentiel des thérapies antimicrobiennes ciblées et spécifiques à un site pour relever les défis de la résistance.
