Chaque fois qu'une navette se rend avec la Station spatiale internationale (ISS), une danse délicate se déroule entre le système d'amarrage de la navette et son homologue sur la gare. Grâce aux normes internationales, ces mécanismes sont universellement compatibles, garantissant que les astronautes et le fret peuvent entrer en toute sécurité et de manière transparente dans la station.
Un défi similaire survient au niveau microscopique lorsque des nanoparticules lipidiques (LNP) – les véhicules révolutionnaires de médicaments derrière les vaccins Covid-19 – tentent de livrer l'ARNm aux cellules. L'optimisation de la conception et de la livraison des LNP peut considérablement améliorer leur capacité à livrer avec succès l'ARNm, ce qui autonomise les cellules avec les instructions anti-maladie nécessaires pour transformer la médecine.
Sommaire
S'échapper de l'endosome
Malheureusement, même lorsque les LNP atteignent leurs cellules cibles, les nanoparticules sont généralement capturées par les endosomes – minuscules sacs protecteurs dans la cellule. Si les LNP ne peuvent pas s'échapper, c'est comme une navette coincée dans le processus d'accueil, la sécurité de la station juste hors de portée.
Si le processus d'échappement endosomal ne se produit pas, les LNP sont piégés et ne peuvent pas fournir de marchandises thérapeutiques. Ils peuvent se rendre d'une aiguille dans la cellule, mais s'ils n'ouvrent pas cette barrière finale, ils sont inutiles. «
Michael J. Mitchell, professeur agrégé en bio-ingénierie (BE), Université de Pennsylvania School of Engineering and Applied Science (Penn Engineering)
Une nouvelle approche
Il y a quelques années, des chercheurs de l'Université Carnegie Mellon ont fait une découverte intrigante: l'ajout d'une branche à la fin des queues lipidiques normalement linéaires de LNPs améliorait considérablement la livraison d'ARNm. Cette découverte a incité Marshall Padilla, un boursier postdoctoral du Mitchell Lab, à se demander s'il pourrait servir de clé pour développer des lipides plus efficaces pour la livraison d'ARNm.
« Chaque jour, les chercheurs font de nouveaux lipides pour améliorer l'efficacité et la sécurité des LNP », explique Padilla. « Mais nous manquons d'un ensemble clair de règles pour concevoir de meilleurs lipides. »
La plupart des recherches sur le terrain sont comme un jeu de devinettes. Les chercheurs testent de grandes bibliothèques de variations lipidiques, sans comprendre pleinement pourquoi certains fonctionnent mieux que d'autres. Padilla, qui a un doctorat. En chimie de l'Université du Wisconsin-Madison, il pensait qu'il pourrait être possible d'aller au-delà des essais et d'erreurs et de concevoir des lipides avec des queues ramifiées dès le début pour améliorer leur capacité à échapper aux endosomes.
Présentation des lipides Bend
Un défi majeur dans la réalisation de ces lipides améliorés a été la difficulté de créer des lipides ionisables ramifiés – composants clés des LNP qui changent leur charge pour les aider à échapper à l'endosome. Ces lipides ne sont pas disponibles dans le commerce sous une forme ramifiée, donc Padilla a dû les créer lui-même.
« Le problème clé était de former des liaisons carbone-carbone, qui sont notoirement difficiles », explique Padilla. « J'ai utilisé un mélange complexe de lithium, de cuivre et de magnésium pour faire fonctionner la réaction. »
Le résultat est une nouvelle classe de lipides appelés lipides perturbateurs endosomaux ramifiés (Bend). Ces molécules uniques et ramifiées aident les LNP à percer la membrane endosomale, ce qui les rend plus efficaces pour fournir des ARNm et des outils d'édition génétique.
Améliorer la livraison d'ARNm
Dans une étude récente dans Communications de la nature, Mitchell, Padilla et leurs collaborateurs démontrent que les lipides Bend améliorent la livraison LNP d'ARNm et d'outils d'édition génétique, dans certains cas de dix fois.
Après avoir testé les lipides de pliage dans une variété d'expériences – des gènes d'édition dans les cellules hépatiques à l'exécution de simulations biochimiques complexes – les chercheurs ont conclu que les lipides de pliage surpassent de manière fiable même les LNP utilisés par Moderna et Pfizer / Biontech, les fabricants des vaccins Covid-19.
« Nous avons constaté que nos groupes de branchement permettent aux lipides d'aider à faciliter l'évasion de notre charge utile de l'endosome, où la plupart des cargaisons sont détruites, dans le cytosol, où il peut effectuer son effet thérapeutique prévu », explique Padilla.
Concevoir de meilleures thérapies
Les chercheurs espèrent que les lipides Bend amélioreront non seulement la livraison de LNP, mais inspireront également une nouvelle approche pour concevoir des lipides, s'éloignant des méthodes d'essai et d'erreur. Avec une meilleure compréhension du fonctionnement des lipides, les chercheurs pourraient mieux développer de nouveaux véhicules de livraison pour les traitements de pointe.
« Tester des centaines à des milliers de LNP et voir lequel fonctionne peut être un temps majeur, un coût et un fardeau de main-d'œuvre – de nombreux laboratoires ne sont pas capables de le faire », explique Mitchell. « Vous voulez connaître les règles afin que vous puissiez concevoir des solutions efficacement et rentables. »
