Notre système immunitaire est armé d'un éventail de défenses conçues pour détecter et éliminer les menaces nuisibles. L'un de ses mécanismes de défense les plus puissants est le système de complément – un groupe de protéines qui patrouille notre corps, toujours vigilant pour les signes d'infection ou de blessure. Maintenant, plus de 100 ans après la première décrite du système de complément, les chercheurs du général de masse Brigham ont découvert qu'une protéine connue sous le nom de granzyme K (GZMK) entraîne des lésions tissulaires et une inflammation en activant le système de complément contre nos propres tissus. Leurs résultats remodèlent non seulement la compréhension centenaire du système de complément mais ouvrent également de nouvelles avenues pour les thérapies qui pourraient spécifiquement bloquer cette voie nocive chez les patients atteints de maladies auto-immunes et inflammatoires. Les résultats sont publiés dans Nature.
Notre découverte d'une nouvelle façon d'activer le système de complément, entraînée par une enzyme produite par des cellules abondantes dans les tissus enflammés, a des implications cliniques importantes. Notre travail met en évidence GZMK comme une cible thérapeutique prometteuse pour inhiber l'activation du complément dans plusieurs maladies. Contrairement aux thérapies traditionnelles qui inhibent largement l'activation du complément, atteindre cette cible pourrait préserver les fonctions antimicrobiennes du complément, tout en inhibant spécifiquement cette voie nocive dans les tissus inflammés chroniquement. «
Carlos A. Donado, PhD, auteur principal, instructeur en médecine à la Harvard Medical School et boursier postdoctoral au Brenner Lab dans la Division de la rhumatologie, de l'inflammation et de l'immunité au Brigham and Women's Hospital
Les travaux, réalisés dans le laboratoire de Michael Brenner, MD le professeur de médecine EF Brigham à la Harvard Medical School, ont été motivés par une observation convaincante que le groupe Brenner avait fait plus tôt: la majorité du CD8+ Les cellules T dans la synovium enflammé des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et chez les organes affectés à travers diverses maladies inflammatoires producteur GZMK, une protéine qui avait une fonction peu claire. Curieusement, d'autres groupes de recherche ont également trouvé que cette même population de cellules était hautement enrichie dans les tissus malades des patients atteints de maladies neurodégénératives et cardiovasculaires, le cancer et même chez les personnes vieillissantes. Compte tenu de leur abondance généralisée dans les tissus enflammés, l'équipe de recherche soupçonnait que ces cellules et GZMK-Might jouent un rôle fondamental dans la caution des lésions tissulaires inflammatoires.
Pour explorer cela, ils ont analysé la séquence protéique de GZMK et l'ont comparée à d'autres protéines humaines pour trouver des indices sur sa fonction. Grâce à une série d'expériences, ils ont démontré que GZMK activait l'ensemble de la cascade du complément, produisant des complexités qui entraînent une inflammation, recrutent des cellules immunitaires et provoquent des lésions tissulaires.
Leurs recherches ont en outre révélé que dans la synovium de la polyarthrite rhumatoïde humaine, le GZMK est enrichi dans des régions présentant une activation abondante du complément. Dans deux modèles animaux indépendants de la polyarthrite rhumatoïde et de la dermatite psoriasique, les souris ayant une carence génétique en GZMK ont été significativement protégées contre l'arthrite réduite, la dermatite et l'activation complémentaires complémentaires à des souris avec une expression normale du GZMK. « Ces résultats soulignent le rôle pivot de l'activation du complément médié par GZMK dans la conduite des maladies et mettent en évidence le large potentiel de traduction pour cibler cette voie à travers de multiples états pathologiques », a déclaré la co-érin, Erin Theisen, MD PhD.
« Nos résultats fournissent de nouvelles informations sur la façon dont l'inflammation chronique pourrait être déclenchée et soutenue dans les maladies auto-immunes et inflammatoires », a déclaré l'auteur principal Michael B. Brenner, MD. « À l'avenir, nous continuerons d'étudier l'impact de cette voie à travers diverses maladies et travaillera activement au développement d'inhibiteurs pour cibler GZMK, dans l'espoir d'offrir de nouveaux traitements ciblés pour les patients souffrant de conditions auto-immunes et inflammatoires. »
