Le système immunitaire joue un rôle clé dans la détection et la destruction des cellules cancéreuses. L'immunothérapie contre le cancer fonctionne en programmant les cellules immunitaires pour reconnaître et éliminer les cellules cancéreuses. Cependant, de nombreux cancers peuvent échapper à la surveillance immunitaire à travers divers mécanismes, entraînant une résistance au traitement. Cela met en évidence la nécessité de mieux comprendre les processus moléculaires qui permettent une évasion immunitaire.
Le microenvironnement tumoral (TME) – l'espace entourant une tumeur joue un rôle essentiel dans les interactions entre le cancer et les cellules immunitaires. Les cellules cancéreuses peuvent remodeler le TME à leur avantage, affaiblissant les lymphocytes infiltrant des tumeurs (TIL), les cellules immunitaires qui attaquent la tumeur. Les mitochondries, également connues sous le nom de «puissance de la cellule», sont de petits organites qui produisent de l'énergie pour divers processus cellulaires. Ils jouent un rôle important dans la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses et des TIL. Cependant, des mécanismes précis sous-jacents au dysfonctionnement mitochondrial et son impact sur le TME sont mal compris.
Pour combler ce manque de connaissances, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Yosuke Togashi de l'Université d'Okayama, au Japon, a révélé de nouvelles informations sur le dysfonctionnement mitochondrial de l'évasion immunitaire du cancer. Travaillant aux côtés de Tatsuya Nishi et Tomofumi Watanabe de l'Université d'Okayama, ainsi que Hideki Ikeda, Katsushege Kawase et Masahito Kawazu de l'Institut de recherche du Chiba Cancer Center, l'équipe a identifié le transfert mitochondrial comme un mécanisme clé de l'évasion immunitaire. Cette étude a été publiée en ligne dans Nature le 22 janvier 2025. Le professeur Togashi explique« Nous avons découvert le transfert mitochondrial comme l'un des principaux mécanismes de l'évasion immunitaire. Nos recherches ajoutent une nouvelle dimension à la compréhension de la façon dont les tumeurs résistent aux réponses immunitaires, conduisant potentiellement au développement d'approches plus complètes et sur mesure pour traiter différents cancers. »
Les mitochondries portent leur propre ADN (ADNmt), qui code pour les protéines cruciales pour la production et le transfert d'énergie. Cependant, l'ADNmt est sujet aux dommages et les mutations de l'ADNmt peuvent favoriser la croissance tumorale et les métastases. Dans cette étude, les chercheurs ont examiné les TIL des patients atteints de cancer et ont constaté qu'ils contenaient les mêmes mutations d'ADNmt que les cellules cancéreuses. Une analyse plus approfondie a révélé que ces mutations étaient liées à des structures mitochondriales anormales et à un dysfonctionnement dans les TIL.
À l'aide d'un marqueur fluorescent, les chercheurs ont suivi le mouvement mitochondrial entre les cellules cancéreuses et les cellules T. Ils ont constaté que les mitochondries avaient été transférées via des connexions directes de cellule à cellule appelés nanotubes de tunnel, ainsi que par des vésicules extracellulaires. Une fois à l'intérieur des cellules T, les mitochondries dérivées du cancer ont progressivement remplacé les mitochondries des cellules T d'origine, conduisant à un état appelé «homoplasmie», où toutes les copies d'ADNmt dans la cellule sont identiques.
Normalement, les mitochondries endommagées dans les TIL sont supprimées par un processus appelé mitophagie. Cependant, les mitochondries transférées des cellules cancéreuses semblaient résister à cette dégradation. Les chercheurs ont découvert que des facteurs inhibitants de la mitophagie avaient été co-transférés avec les mitochondries, empêchant leur dépression. En conséquence, les TIL ont connu un dysfonctionnement mitochondrial, entraînant une division cellulaire réduite, des changements métaboliques, une augmentation du stress oxydatif et une altération de la réponse immunitaire. Dans les modèles de souris, ces TIL dysfonctionnels ont également montré une résistance aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, un type d'immunothérapie.
En identifiant le transfert mitochondrial comme un nouveau mécanisme d'évasion immunitaire, cette étude ouvre de nouvelles possibilités pour améliorer le traitement du cancer. Le blocage du transfert mitochondrial pourrait améliorer la réponse d'immunothérapie, en particulier chez les patients présentant des cancers résistants au traitement.
Les thérapies contre le cancer impliquent souvent des coûts élevés et des effets secondaires importants, en particulier lorsqu'ils sont inefficaces. L'amélioration du succès de l'immunothérapie en inhibant le transfert mitochondrial pourrait réduire la charge du cancer et améliorer les résultats des patients.
Le professeur Togashi conclut en disant: «Les traitements contre le cancer existants ne sont pas universellement efficaces, et il existe un besoin urgent de nouvelles thérapies qui peuvent surmonter les mécanismes de résistance. Le développement de médicaments qui inhibent le transfert mitochondrial entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires peut améliorer l'efficacité des immunothérapies, offrant ainsi des options de traitement personnalisées pour les patients avec des cancers résistants aux thérapies actuelles. «
Cette découverte offre de nouvelles perspectives passionnantes sur la biologie du cancer et pourrait ouvrir la voie à des thérapies plus efficaces à l'avenir.
