Une étude révolutionnaire en Recherche cardiovasculaire de la nature découvre des cibles de médicaments prometteurs pour l'insuffisance cardiaque (HF) et ses sous-types, offrant un nouvel espoir pour la médecine de précision en cardiologie.
Étude: La multi-omiques à grande échelle identifie les cibles médicamenteuses pour une insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite et conservée. Crédit d'image: Owlie Productions / Shutterstock.com
Une étude récente publiée dans Recherche cardiovasculaire de la nature Identifie plusieurs cibles médicamenteuses prometteuses pour l'insuffisance cardiaque (HF) et ses sous-types cliniques.
Sommaire
Traiter HF et ses sous-types
Avec chaque battement car
LEVE est utilisé pour classer les sous-types cliniques de HF. Alors que HF avec une fraction d'éjection réduite (HFREF) se produit lorsque le LEVE d'un individu est inférieur ou égal à 40%, HF avec une fraction d'éjection préservée (HFPEF) se produit lorsque le LVEF est supérieur à ou égal à 50%.
Les estimations actuelles indiquent qu'environ 64 millions de personnes dans le monde sont diagnostiquées avec HF. Malgré la disponibilité de plusieurs thérapies pour HF, dont certaines incluent des antagonistes de l'aldostérone, des bêta-bloquants et des diurétiques, la plupart des traitements disponibles, à l'exception des inhibiteurs du co-transport 2 (SGLT-2), à l'exception de leur efficacité dans la gestion de HFREF, .
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs utilisent une combinaison de données de génétique humaine, de protéomique et de transcriptomique pour identifier les cibles médicamenteuses potentielles pour HF et ses sous-types cliniques. La randomisation mendélienne (MR) a été utilisée pour identifier les protéines qui sont causalement associées au développement de HFPEF et HFREF.
Le MR est une méthode statistique utilisée pour évaluer les effets causaux des facteurs de risque sur la biologie humaine et la maladie. Plus précisément, cette approche utilise des variantes génétiques d'un certain facteur de risque pour déterminer l'impact causal de ce facteur de risque sur le développement de la maladie. Étant donné que les variantes génétiques sont héritées au hasard des parents à leurs enfants, ils sont probablement associés à des facteurs de confusion.
Dans la présente étude, une RM systématique a été appliquée aux données obtenues auprès de 27 799 HFREF et 25 579 patients HFPEF dans trois études de cohorte majeures, notamment le risque de Fenland, Decode et d'athérosclérose dans les communautés (ARIC). Au total, 4 988 protéines humaines uniques de ces échantillons ont été mesurées et corrélées avec des variantes génétiques associées aux niveaux de ces protéines.
Pour chaque gène qui était significativement corrélé avec l'un ou l'autre sous-type clinique HF, un profil cible thérapeutique a été conçu qui a également considéré l'efficacité thérapeutique, la sécurité sur cible, la nouveauté du mécanisme biologique, la drogue et le mécanisme prévu d'action du gène. Ce profil a été soutenu par les données des modèles de souris knockout, les variantes putatives de perte de fonction de la biobanque du Royaume-Uni et les paramètres d'imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM).
Résultats de l'étude
L'analyse MR a conduit à l'identification des gènes cibles 70 et 10 pour HFREF et HFPEF, respectivement, dont 49 et neuf n'ont jamais été signalés auparavant. Certains des gènes de cardiomyopathie connus qui ont été identifiés comprenaient de l'acitinine alpha 2 (Actn2), filamine c (FLNC), Ras comme sans caax 1 (Rit1), et le delta du sarcoglycane (SGCD).
Plusieurs étapes de contrôle de la qualité ont été incorporées dans l'analyse pour s'assurer que les résultats de la RM étaient robustes et non touchés par certains facteurs de confusion tels que le déséquilibre de liaison ou le biais de l'instrument faible. Par exemple, 42 gènes ont présenté de fortes preuves de la colocalisation, suggérant ainsi que toute altération de l'expression de ces gènes contribue probablement au risque HF.
Nous avons identifié plusieurs gènes comme des cibles plausibles pour HFREF et HFPEF et avons trouvé des preuves de sources orthogonales pour soutenir leur efficacité et informer le mécanisme d'action nécessaire pour une solution thérapeutique. »
MTSS1
MTSS1 Encode pour le suppresseur 1 métastase 1, une protéine cytosquelettique impliquée dans le maintien de la structure et de la migration des cellules. De nombreuses études ont rapporté l'action suppressive de la tumeur de MTSS1; Cependant, des preuves plus récentes indiquent que ce gène peut également être impliqué dans certaines maladies cardiovasculaires.
Dans la présente étude, une augmentation de l'expression de l'acide ribonucléique messager (ARNm) de la cis-Variant RS7461129 /MTSS1 Dans le ventricule gauche augmente le risque de HFREF. Dix associations avec les résultats de la RMR ventriculaire gauche et droite ont également été identifiés, dont neuf étaient directement liés aux résultats de HFREF.
Ensemble, ces résultats suggèrent que l'inhibition de MTSS1 a le potentiel d'être thérapeutiquement efficace contre HF, en particulier le HFREF, et mérite une enquête supplémentaire.
ZBTB17
Doigt de zinc et de domaine BTB 17 (ZBTB17) code pour le facteur de transcription du doigt de zinc et de la famille BTB / POZ (ZBTB) impliquée dans la régulation des gènes et la différenciation cellulaire. Dans la présente étude, ZBTB17 avait une forte association MR avec HFREF et a été significativement augmentée dans le ventricule gauche, indiquant ainsi de manière similaire le rôle potentiel de un ZBTB17 inhibiteur dans les futures études de découverte de médicaments.
Nfatc2ip
Facteur nucléaire des cellules T activées, protéine interagissant cytoplasmique 2 (Nfatc2ip) Module l'activité du facteur nucléaire des protéines des cellules T activées (NFAT), qui sont impliquées dans l'activation des cellules T, la production de cytokines et d'autres voies de signalisation immunitaire.
Dans la présente étude, Nfatc2ip a été associé à un risque accru de HFPEF et une plus grande masse du ventricule gauche. De plus, l'association entre Nfatc2ip et un risque accru de HFPEF a été corrélé avec plusieurs caractéristiques caractéristiques de HF, dont certaines incluent une pression artérielle systolique élevée (BP), des niveaux de protéine C-réactive (CRP) et des valeurs d'indice de masse corporelle (IMC).
Conclusions
D'autres gènes qui ont émergé comme cibles médicamenteuses potentielles pour HFREF comprennent le récepteur de l'interleukine-6 (IL6R), adrenomédulline (Adm) et le récepteur de l'endothéline de type A (Ednra), alors que la lipoprotéine (a) (LPA) est apparu comme une cible pour HFREF et HFPEF. Certaines des principales forces de la présente étude comprennent le grand nombre de cas HFREF et HFPEF, ainsi que l'utilisation de multiples approches orthogonales, pour confirmer les relations causales entre le risque HF et les cibles protéiques médicamenteuses.
