Des milliers de changements uniques dans les nucléotides qui composent le génome humain ont été associés à un risque accru de développer un cancer. Mais jusqu'à présent, il n'est pas clair qui est directement responsable de la croissance cellulaire incontrôlée qui est la marque de marque de la maladie et qui sont simplement des coïncidences ou des joueurs mineurs.
Les chercheurs de Stanford ont effectué le premier écran à grande échelle de ces changements héréditaires, appelés variantes un seul nucléotides, et se sont habillées sur moins de 400 qui sont essentielles pour initier et stimuler la croissance du cancer. Ces variantes contrôlent plusieurs voies biologiques courantes, y compris celles régissant si et comment une cellule peut réparer les dommages à son ADN, comment il produit de l'énergie et comment il interagit avec et se déplace à travers son microenvironnement.
Ces thèmes communs font allusion aux nouvelles cibles thérapeutiques visant à prévenir le cancer ou à arrêter sa croissance, croient les chercheurs. Comprendre quelles variantes contribuent de manière significative au risque de cancer peuvent également améliorer le dépistage génétique destiné à évaluer le risque de cancer à vie d'une personne.
Nous avons distillé de grands compenda d'informations de millions de personnes diagnostiquées avec l'un des 13 types de cancer les plus courants, qui constituent plus de 90% de toutes les tumeurs malignes humaines. Cet énorme entonnoir de données nous a permis d'identifier 380 variantes qui contrôlent l'expression d'un ou plusieurs gènes associés au cancer. Certaines variantes, si vous avez la malchance de les hériter de vos parents, peuvent augmenter votre risque de développer de nombreux types de cancer. «
Paul Khavari, MD, PhD, président de la dermatologie
Khavari, qui est le professeur Carl J. Herzog en dermatologie de l'École de médecine, est l'auteur principal de la recherche, qui a été publié le 17 février Génétique de la nature. L'ancienne étudiante diplômée Laura Kellman, PhD, est l'auteur principal de l'étude.
Les risques que nous héritons
L'étude s'est concentrée sur les séquences d'ADN héritées à la conception, connue sous le nom de génome germinal d'une personne, plutôt que sur les mutations qui peuvent s'accumuler au cours de la vie d'une personne à mesure que les cellules se divisent pendant le développement ou pour réparer les blessures. Des exemples de mutations bien connues et associées au cancer sont les gènes BRCA1 et BRCA2 qui confèrent un risque significativement accru de cancers du sein et de l'ovaire. Mais seules quelques-unes de ces mutations de haut niveau sont actuellement utilisées pour prédire le risque de cancer.
Les variantes que Kellman et Khavari ont identifiées ne sont pas dans des gènes dits « codants », qui codent les instructions pour faire des protéines qui font une grande partie du travail du corps. Au lieu de cela, ils se trouvent dans des régions réglementaires qui contrôlent si, quand et combien ces gènes sont exprimés. Souvent, ces régions de régulation influencent l'expression des gènes voisins; Parfois, ils influencent les gènes distants.
In 2020, Khavari launched a research project funded by the National Human Genome Research Institute to develop the Atlas of Regulatory Variants in Disease to pinpoint variants linked to the risk of developing 42 common complex diseases including cancers, develop individualized risk scores for each disease to aid dans le dépistage et la prévention et suggèrent de nouvelles stratégies de traitement.
Des études antérieures, connues sous le nom d'études d'association à l'échelle du génome, ont identifié des variantes trouvées plus souvent chez les personnes ayant des types de cancers spécifiques que dans leurs pairs sans cancer – une sorte de métrique de culpabilité par association. Mais ces études, dont beaucoup, sont en deçà de prouver que les variations modifient l'activité de la région régulatrice d'une manière qui s'inscrit ou tamponne l'expression des gènes qu'ils régulent; Ils n'identifient pas non plus quels gènes sont affectés.
Kellman, Khavari et leurs collègues ont adopté une approche différente. Ils ont amassé plus de 4 000 variantes suspectes identifiées par des études d'association à l'échelle du génome, ou GWAS, dans 13 types de cancer et ont cloué ces régions régulatrices – ainsi que des séquences de contrôle – à des séquences d'ADN, chacune avec un code à barres unique. Ils ont ensuite effectué ce que l'on appelle des tests de rapporteurs massivement parallèles pour déterminer quelles variantes ont changé l'expression de la séquence marquée par la barre dans le type de cellule pertinent, testant des variantes associées au cancer du poumon dans les cellules pulmonaires humaines, par exemple.
La conduite de milliers de variantes potentielles jusqu'à quelques centaines de régions de régulation fonctionnelle a permis aux chercheurs de combiner des informations à partir de bases de données préexistantes sur le pliage de l'ADN, les profils d'expression des gènes spécifiques aux tissus et d'autres pour identifier environ 1 100 gènes cibles susceptibles de jouer un rôle dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le développement du cancer dans le cancer dans le développement du cancer dans le cancer dans le développement du cancer . Certains sont spécifiques à un certain type de cancer tandis que d'autres semblent augmenter le risque de plusieurs cancers.
« Beaucoup de ces gènes ont du sens dans le contexte de ce que nous savons du développement du cancer », a déclaré Khavari. « Certains sont impliqués dans les voies de la mort cellulaire, et d'autres affectent la façon dont les cellules interagissent avec l'environnement extracellulaire, par exemple. L'une des voies les plus importantes est impliquée dans la fonction des mitochondries cellulaires – de minuscules usines d'énergie cellulaire qui soutiennent la croissance et la division cellulaire. »
Le rôle du système immunitaire
Mais les chercheurs ont également trouvé des choses qui les ont surpris.
« Une voie qui a vraiment sauté comprend un certain nombre de gènes étroitement associés à l'inflammation », a déclaré Khavari. « Bien qu'une connexion ait été établie entre l'inflammation et le cancer, il n'est pas clair ce qui stimulait ce processus – les cellules cancéreuses ou le système immunitaire. Cette constatation suggère qu'il peut y avoir une transmission entre les cellules et le système immunitaire qui entraîne une inflammation chronique et une augmentation risque de cancer. «
Enfin, les chercheurs ont utilisé des techniques d'édition de gènes dans les cellules cancéreuses cultivées en laboratoire pour montrer que jusqu'à la moitié des variantes sont nécessaires pour soutenir la croissance du cancer continue. Ils s'attendent à ce que les résultats de l'étude soient un tremplin pour les chercheurs du monde entier à chercher à comprendre le risque de cancer héréditaire et à développer de nouvelles thérapies.
« Maintenant, nous avons une carte cartographique de première génération des variantes de nucléotides fonctionnelles qui déterminent le risque de cancer à vie d'une personne », a déclaré Khavari. « Nous nous attendons à ce que ces informations soient incorporées dans des tests de dépistage génétique de plus en plus informatif Évaluation des risques pour les maladies courantes pour guider les interventions, telles que les changements de style de vie, les préventifs pharmacologiques et le dépistage diagnostique. «
L'étude a été financée par le US Veterans Affairs Office of Research and Development et les National Institutes of Health (Grants AR076965, AR43799, CA142635 et U24HG010856).
