Conclusion: Le cancer colorectal et l'adénocarcinome canalaire pancréatique qui hébergeaient la mutation KRAS G12C ont souvent effectué d'autres altérations génétiques qui peuvent être associées à la résistance aux inhibiteurs de KRAS G12C, malgré aucun traitement préalable avec cette thérapie, selon les résultats récents d'une grande analyse multidatabase.
Journal dans lequel l'étude a été publiée: Recherche du cancer cliniqueun journal de l'American Association for Cancer Research (AACR)
Auteur: Hao Xie, MD, PhD, oncologue médical au Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center
Arrière-plan: « La voie KRAS joue un rôle crucial dans la biologie cellulaire en régulant la croissance cellulaire, la prolifération, la différenciation et la survie », a déclaré Xie. « Alors que la signalisation KRAS est étroitement régulée dans les cellules normales, les mutations qui conduisent à une signalisation constamment active, telle que KRAS G12C, peuvent conduire à une progression du cancer. De telles mutations KRAS sont des moteurs majeurs dans de nombreux types de types de cancers, et sont également liés à un mauvais pronostic et une résistance à la chimiothérapie. «
La mutation KRAS G12C se trouve dans environ 3% de tous les cas de cancer colorectal et 1% à 2% des cas d'adénocarcinome pancréatique, selon XIE.
Les inhibiteurs de KRAS G12C comme Sotorasib (Lumakras) et Adagrasib (Krazati) ont été efficaces pour certains patients dont les cancers abritent cette mutation, mais de nombreux cancers de nombreux patients sont résistants au traitement même s'ils n'avaient pas d'exposition préalable aux inhibiteurs de Kras G12C.
Comment l'étude a été menée: En analysant les données sur l'ADN tumoral en circulation de 14 344 patients atteints de cancer colorectal et 5 438 patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique de quatre cohortes différentes, l'équipe de Xie a cherché à identifier les altérations génétiques co-occurantes qui pourraient être responsables de la résistance primaire à Kras G12C dans ces canneurs.
Résultats: In patients whose cancers possessed the KRAS G12C mutation, the researchers identified co-occurring alterations with resistance potential in 46.5% of a national colorectal cancer cohort, 16.4% of a national pancreatic ductal adenocarcinoma cohort, 53.8% of a Mayo Clinic colorectal cancer cohort, and 36.4% of a Mayo Clinic pancreatic ductal Cohorte d'adénocarcinome.
Les altérations co-occurantes les plus fréquentes dans tous les groupes étaient d'autres altérations de KRAS non G12C, qui ont été observées dans au moins 35,4% des cancers de ces patients dans chaque cohorte. Au-delà de KRAS, les patients atteints de cancers colorectaux mutés par KRAS G12C étaient Le plus souvent caractérisé par des altérations, notamment les mutations ponctuelles et les amplifications des NRAS, BRAF, MAP2K1 et EGFR, tandis que les amplifications MYC étaient présentes dans les tumeurs mutées de KRAS G12C dans les deux cohortes de patients atteints de cancer du pancréas.
Le plus frappant, les patients atteints d'un cancer du pancréas dont les tumeurs possédaient KRAS G12C et des mutations concomitantes associées à la résistance, y compris d'autres altérations de KRAS non G12C, ont une survie globale médiane de quatre mois, par rapport à 22 mois pour ceux dont le cancer du pancréas avait la mutation KRAS G12C mais manquait d'autres mutations concomitantes. Les patients atteints d'un cancer du pancréas dont les tumeurs manquaient de la mutation KRAS G12C avaient une survie globale médiane de 25 mois.
Commentaires de l'auteur: « Ces autres mutations concomitantes associées à un mauvais pronostic peuvent servir d'adaptation cellulaire et de résistance primaire mécanismes, et peut expliquer l'efficacité limitée de la monothérapie de l'inhibiteur de KRAS G12C », a déclaré Xie. cances, et souligne l'importance des tumeurs de séquençage avec la mutation KRAS G12C pour les altérations de résistance concomitantes. «
« Les inhibiteurs de KRAS G12C sont très prometteurs, mais ils ne sont pas une panacée pour ces types de cancers. Les patients et leurs médecins doivent être conscients des limitations actuelles. »
Limites de l'étude: Les limites de l'étude comprennent sa rétrospective La nature et que les données génétiques tumorales ont été acquises via une biopsie liquide qui a l'avantage de refléter l'hétérogénéité tumorale mais peut être limitée par la perte d'ADN tumorale.
Financement et divulgations: Cette étude a été soutenue par la Mayo Clinic Norma Lee et Morton Funger Clinician Career Development Fund Award in Colon Cancer Research, le Mayo Clinic Center for Clinical and Translational Science and Center for Biomedical Discovery Pilot Awards for Team Science, A Mayo Clinic Clinical Science Award for the National Center for Advancing Traductional Sciences, et le Mayo Clinical Department of Oncology for Anit. Xie ne déclare aucun conflit d'intérêts.
