Les cellules cancéreuses sont connues pour favoriser la glycolyse aérobie pour la production d'énergie, un phénomène appelé l'effet Warburg. Ce décalage métabolique est essentiel pour la croissance tumorale, la fourniture d'énergie, les métabolites et le maintien de l'équilibre redox. Le complexe de pyruvate déshydrogénase (PDC) joue un rôle pivot dans la liaison de la glycolyse au cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), mais les mécanismes régulant l'activité PDC, en particulier par des modifications post-traductionnelles comme l'acétylation – se réduisent mal. Alors que les recherches antérieures se sont concentrées sur la phosphorylation de la pyruvate déshydrogénase (PDH), l'acétylation a été largement négligée, ce qui en fait un domaine critique pour une exploration plus approfondie.
Dans une étude (doi: 10.1093 / procel / pwae052) publié le 23 septembre 2024, dans Protéine et celluleLes chercheurs de l'Université des sciences et de la technologie de Chine ont révélé un nouveau mécanisme de régulation par lequel l'acétylation complexe du complexe de pyruvate déshydrogénase X (PDHX) accélère la progression du carcinome hépatocellulaire (HCC). Cette recherche offre de nouvelles informations sur la façon dont les altérations métaboliques alimentent la croissance du cancer, découvrant un rôle auparavant non apprécié de l'acétylation dans la modulation de l'activité du PDC et son impact sur le métabolisme du cancer du foie.
L'étude démontre que PDHX, un composant clé du PDC, subit l'acétylation à la lysine 488 par l'acétyltransférase P300. Cette modification entrave l'interaction entre PDHX et dihydrolipoyl transacétylase (DLAT), perturbant l'assemblage du noyau PDC et réduisant son activité. En conséquence, le métabolisme du glucose est relâché vers la glycolyse aérobie, augmentant la production de lactate. Les niveaux élevés de lactate induisent ensuite la lactylation des histones, en particulier à H3K56, déclenchant une expression oncogène qui entraîne la croissance tumorale.
De manière significative, les chercheurs ont constaté que l'acétylation de PDHX est régulée à la hausse dans les tissus HCC et est en corrélation avec un mauvais pronostic clinique. L'inhibition de l'acétylation de PDHX ou de la restauration de l'activité PDC supprime efficacement la croissance tumorale. Par exemple, le traitement avec le dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la PDH kinase (PDK) qui restaure la fonction PDC, ciblé de manière significative les tumeurs dépendantes de la glycolyse présentant des niveaux d'acétylation PDHX élevés. Ces résultats suggèrent que l'acétylation de PDHX pourrait servir de biomarqueur diagnostique pour le CHC et offrir une cible thérapeutique potentielle pour l'intervention.
Le Dr Huafeng Zhang, un auteur principal de l'étude, a souligné l'importance de leur découverte: nos recherches révèlent un aspect entièrement nouveau du métabolisme du cancer, où l'acétylation de PDHX joue un rôle crucial dans la perturbation de l'activité PDC et la progression tumorale. Cette constatation élargit non seulement notre compréhension de la biologie du cancer du foie, mais ouvre également de nouvelles voies prometteuses pour un développement thérapeutique ciblé.
Les implications de cette recherche sont une grande portée pour le diagnostic et le traitement du cancer du foie. L'acétylation PDHX LYS 488 pourrait servir de biomarqueur précieux pour prédire la progression tumorale et évaluer le pronostic des patients. Le ciblage de l'acétylation de PDHX ou ses effets métaboliques en aval, tels que l'expression des gènes basée sur le lactate, peut offrir de nouvelles voies pour une intervention thérapeutique. Les recherches futures pourraient se concentrer sur le développement d'inhibiteurs qui ciblent la P300 acétyltransférase ou explorer le potentiel de médicaments existants comme le DCA pour restaurer l'activité PDC dans les cellules cancéreuses. Ces approches pourraient conduire à des stratégies de traitement plus efficaces et personnalisées pour les patients atteints de cancer du foie.
