Deux nouvelles études historiques montrent comment un enchevêtrement apparent d'ADN est en fait organisé en une structure qui coordonne des milliers de gènes pour former un sperme. L'œuvre, publiée le 3 mars comme deux articles dans Biologie structurelle et moléculaire de la naturepourrait améliorer le traitement des problèmes de fertilité et des troubles du développement.
Nous trouvons la structure 3D du génome. Cela nous montre vraiment comment l'architecture génomique guide le développement. «
Satoshi Namekawa, professeur de microbiologie et de génétique moléculaire à l'Université de Californie, Davis et auteur senior sur l'un des articles
Bien que l'ADN soit une molécule longue et filandre, dans les cellules vivantes, il est plié et boucle comme une boule de fil. Cela signifie que les gènes peuvent être physiquement proches des commutateurs d'ADN « Enhancer » qui les allument et les éteignent même s'ils sont éloignés dans la séquence d'ADN.
Pour comprendre comment les gènes sont allumés et désactivés pour fabriquer différents types de cellules, vous devez déterminer comment l'ADN est plié – et quels gènes et améliorateurs sont associés.
Les souvenirs des cellules
Dans un embryon de souris ou humain, les cellules qui produiront un jour des spermatozoïdes ou des œufs sont déjà affectées à cette fin future, a déclaré Namekawa.
Ces cellules germinales primordiales sont initialement « bipotentes » – capables de devenir des spermatozoïdes ou des œufs. Mais alors que l'embryon est encore bien ajusté dans l'utérus, ses cellules bipotentes s'engagent sur un chemin ou une autre et une fois qu'ils franchissent ce seuil, ils ne peuvent pas revenir en arrière.
« Les cellules ont une sorte de mémoire », a déclaré Namekawa. « Mais nous ne savons pas comment cette mémoire fonctionne. Nous essayons de comprendre comment ce destin masculin est acquis. »
Namekawa et ses élèves ont utilisé une technique appelée « Hi-C » pour identifier les jonctions de proximité où des parties éloignées du génome sont jumelées les unes à côté des autres. À l'aide d'un ordinateur pour analyser ces emplacements appariés, Namekawa a pu voir comment toute la chaîne d'ADN est en boucle et pliée.
Bookmarking le génome
Dans les nouvelles études, le camarade postdoctoral de l'UC Davis, Yuka Kitamura, a identifié deux protéines dans les cellules germinales qui établissent cette mémoire cellulaire. Le premier, appelé SCML2, déconnecte les jonctions et permet à l'ADN de se dérouler et de desserrer, en le préparant à être réorganisé à l'étape suivante du développement des spermatozoïdes.
Une autre protéine, CTCF, s'attache aux emplacements de l'ADN super-enhancer et les associe avec des gènes qu'ils s'allumeront plus tard pendant le développement des spermatozoïdes. Cela met en place une nouvelle structure qui cimente le sort futur de la cellule en tant que spermatozoïde.
Le document compagnon montre que bien avant que les cellules germinales entrent dans la méiose, le CTCF et d'autres protéines mettent en signet des milliers d'emplacements dans le génome. Cet article a été dirigé par un boursier postdoctoral Chongil Yi et Bradley Cairns, professeur et président des sciences oncologiques à l'École de médecine de l'Université de l'Utah et enquêteur au Howard Hughes Medical Institute. Il a été publié en collaboration avec Namekawa et Kitamura.
Ces découvertes pourraient avoir des implications médicales importantes, notamment des tests de diagnostic pour les causes d'infertilité liées au pliage du génome.
Les découvertes pourraient également aider les scientifiques à travailler sur des thérapies sur les cellules souches, car le coaxiation d'une cellule souche pour devenir un neurone ou une cellule cardiaque nécessite de le déplacer d'un programme génétique à un autre – chacun défini par une structure de génome 3D particulière.
« Nous découvrons le langage de la mémoire cellulaire et du destin des cellules », a déclaré Namekawa. « C'est vraiment excitant. »
Les travaux ont été soutenus en partie par des subventions des National Institutes of Health et de la Japan Society for the Promotion of Science.
