Une nouvelle étude de recherche dirigée par Jonathan D. Santoro, MD, directrice du programme de neuroimmunologie de l'hôpital pour enfants Los Angeles, montre des preuves de dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique et de l'inflammation dans le système nerveux central chez les personnes atteintes de troubles de la régression du syndrome de Down (DSRD).
La nouvelle étude, « Preuve de dysfonctionnement sanguin et de dysfonctionnement du sang et de syndrome d'immunoglobuline CSF dans le trouble de régression du syndrome de Down », a été publié dans le Annales de neurologie clinique et translationnelle Le 25 février 2025. Elle a été dirigée par le Dr Santoro en collaboration avec Saba Jafarpour, MD, Natalie K. Boyd, Benjamin N. Vogel, Lina Nguyen et Lilia Kazerooni, de l'Institut neurologique de Chla. L'équipe a collaboré en étroite collaboration avec le Linda Crnic Institute de l'Université du Colorado et son directeur, le Dr Joaquin Espinosa.
Il s'agit d'une énorme pièce manquante dans le puzzle de ce que nous savons sur le trouble de la régression du syndrome de Down. «
Dr Jonathan D. Santoro, MD, directeur du programme de neuroimmunologie, Hospital pour enfants Los Angeles
Efforts de recherche DSRD principaux
Au cours des dernières années, le Dr Santoro, le Dr Jafarpour et leur équipe dans les thérapies stratégiques pour surmonter le laboratoire d'immunologie réactive (Storm) ont dirigé plusieurs efforts de recherche et développé de nouveaux traitements pour le DSRD. Cette condition rare, mais de plus en plus diagnostiquée, provoque une baisse rapide des jeunes du syndrome de Down. Les personnes de haut niveau perdront brusquement la capacité de communiquer, de se nourrir, de dormir, de s'habiller ou d'utiliser la salle de bain. Certaines personnes atteintes de troubles deviennent immobiles et catatoniques.
Bien que le DSRD ait été décrit pour la première fois dans un article en 1946, il n'a pas été étudié de manière approfondie, car beaucoup ont supposé qu'il s'agissait d'une condition psychiatrique ou potentiellement de la maladie d'Alzheimer à début précoce, qui sont toutes bien décrites dans cette population. Mais l'équipe du Dr Santoro a commencé à voir des patients atteints de DSRD et en a étudié davantage. Leurs premières recherches ont identifié des marqueurs inflammatoires dans le liquide céphalorachidien des patients, indiquant que le DSRD pourrait en fait être une condition inflammatoire affectant le cerveau. « C'était le moment AHA », explique le Dr Santoro.
Cette découverte a informé l'approche de traitement du Dr Santoro pour le DSRD, et il a commencé à administrer des stéroïdes à haute dose, ainsi qu'une thérapie immunitaire connue sous le nom d'immunoglobine intraveineuse (IVIG). Cette approche s'est avérée très efficace, permettant aux patients de retrouver la capacité de marcher, de courir et de communiquer.
Mais les investigations cliniques ont identifié des anomalies du liquide céphalo-rachidien qui indiquent la neuroinflammation que dans une fraction de patients atteints de DSRD, qui ne correspond pas au taux de réussite élevé d'immunothérapie parmi cette population. L'équipe du Dr Santoro et leurs collaborateurs de l'Université du Colorado ont poursuivi leurs recherches approfondies.
Nouvelles preuves de DSRD comme condition inflammatoire
Cette dernière étude trouve des preuves claires que le DSRD est en effet une condition inflammatoire. Il relie également DSRD à un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique, une couche de cellules qui forment une membrane entre le sang et le cerveau pour filtrer les substances nocives. « La barrière de cerveau sanguin est essentielle pour garder le système immunitaire hors du cerveau », explique le Dr Santoro. « Toute perturbation pourrait être suffisante pour provoquer une maladie neurologique. »
La nouvelle étude a impliqué des échantillons de liquide céphalorachidien de trois populations de patients différentes: les individus atteints de DSRD, les individus avec une condition neuroimmunologique ou neuroinflammatoire connue, telle que la sclérose en plaques ou l'encéphalite auto-immune, et un groupe témoin neurotypique non inflammatoire.
Le profilage protéomique des échantillons de ces individus a permis aux chercheurs d'étudier les protéines trouvées. Le profilage métabolomique a identifié les métabolites – les molécules créées lorsque les aliments, les médicaments, les produits chimiques ou les tissus sont décomposés et ont permis aux chercheurs d'identifier l'état fonctionnel des cellules du corps. Et le profilage du marqueur immunitaire a analysé les molécules spécifiques exprimées par les cellules immunitaires dans les échantillons.
Indications d'inflammation et de dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique
Les données ont montré une dérégulation accrue dans les signatures protéomiques dans les échantillons de patients DSRD et neuroinflammatoires par rapport aux échantillons de patients témoins sains, spécifiquement une régulation positive de plusieurs séquences d'immunoglobulines qui indiquent la neuroinflammation. De plus, les échantillons de patients DSRD présentaient une régulation positive significative des protéines érythrocytaires et des protéines plasmatiques dérivées du foie, qui indiquent une mauvaise intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Le profil de marqueur immunitaire des échantillons de patients DSRD était également similaire à diverses autres conditions neuroimmunologiques.
Sur la base de ces résultats, le Dr Santoro et son équipe ont déterminé que le liquide céphalo-rachidien des individus atteints de DSRD a des signatures protéomiques et métaboliques qui sont cohérentes à la fois avec la neuroinflammation et une perméabilité accrue de la barrière hémato-encéphalique.
« Les anomalies protéomiques trouvées dans cette étude confirment ce que nous avons vu dans la pratique clinique – le système immunitaire est un acteur majeur du DSRD », explique le Dr Santoro.
Le liquide céphalorachidien des patients DSRD est également plus comparable à celui des patients atteints de troubles neuroinflammatoires qu'aux patients témoins sains, suggérant une cause potentielle liée à l'immuno du DSRD qui pourrait éclairer les stratégies de traitement futures.
« Les implications de ces résultats sont profondes et, espérons-le, serviront la prochaine étape pour trouver la cause du DSRD », explique le Dr Santoro.
Cette recherche a conduit à un essai clinique de phase IIB évaluant la sécurité et l'efficacité de l'immunothérapie chez les personnes atteintes de DSRD. Cet essai clinique, réalisé avec le Linda Crnic Institute de l'Université du Colorado, est le premier du genre dans le traitement du DSRD.
Comme le dit le Dr Santoro, « Nous avons parcouru un long chemin mais nous avons plus de travail à faire! »
