Les gliomes pédiatriques de haute qualité, en particulier les gliomes médians diffus H3K27M (DMG), sont des tumeurs cérébrales malignes agressives avec un mauvais pronostic. Des recherches antérieures suggèrent que le récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA) semble jouer un rôle multiforme dans la pathogenèse des gliomes adultes et pédiatriques de haut grade. Non seulement les altérations génétiques du PDGFRA sont courantes chez les patients atteints de gliomes pédiatriques de haut grade, mais une expression élevée de PDGFRA s'est avérée être la clé de la croissance des tumeurs DMG.
Maintenant, les résultats d'une récente étude multicentrique dirigée par Mariella Filbin, MD, PhD, codirectrice du Brain Tumor Center du Boston Children's Hospital et du Dana-Farber Cancer Institute, suggèrent que le PDGFRA pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour les gliomes de haute qualité pédiatriques. Filbin et son équipe – y compris des collaborateurs de la faculté de médecine de l'Université du Michigan et de l'Université médicale de Vienne – fournissent également les premières données cliniques du monde réel pour soutenir l'utilisation d'un inhibiteur du PDGFRA dans le traitement de certains patients pédiatriques avec des gliomes de haut grade.
Pinper une cible de traitement potentielle
Pour déterminer la fréquence des altérations du PDGFRA dans les gliomes pédiatriques de haut grade, la filbine et ses collègues ont analysé les données génomiques de 217 échantillons de gliome pédiatrique de haut grade. Ils ont identifié des altérations du PDGFRA chez près de 15% des patients. En utilisant des données transcriptomiques, ils ont également trouvé une expression de PDGFRA significativement élevée dans les tumeurs avec mutation ou amplification PDGFRA.
Ensuite, l'équipe a testé l'activité de quatre inhibiteurs de PDGFRA (dasatinib, crénolanib, axitinib et avapritinib) contre un panel de lignées cellulaires de gliome avec des altérations de PDGFRA. De ces médicaments, l'avapritinib a montré la puissance la plus élevée. Des tests précliniques supplémentaires ont révélé que l'avapritinib avait également le moins d'activité kinase hors cible, ce qui suggère que le médicament est moins susceptible de provoquer des effets secondaires involontaires.
Données cliniques précoces prometteuses
Enfin, à la suite de tests supplémentaires dans des modèles de souris, les chercheurs ont traité huit patients pédiatriques et jeunes adultes qui avaient des gliomes de haut grade avec de l'avapritinib via un programme d'utilisation de compassion. La plupart des patients avaient des DMG et sept des huit avaient des modifications du PDGFRA. Tous avaient déjà subi une biopsie chirurgicale ou une résection et des radiations, et quatre avaient également reçu une chimiothérapie ou d'autres approches de traitement.
Après avoir été traité avec de l'avapritinib une fois par jour pendant une moyenne de quatre mois, trois des patients ont démontré une réponse radiographique. Le médicament était également bien toléré. Ces trois patients ont également survécu à environ deux fois plus longtemps que ceux qui n'ont pas répondu à l'avapritinib, bien que leur maladie soit finalement métastasée.
Ces premières données suggèrent que l'avapritinib est généralement sûr et peut déclencher une réponse clinique initiale chez un petit groupe de patients qui ont des gliomes pédiatriques de haut grade avec amplification PDGFRA.
Nos recherches fournissent désormais la base d'un essai clinique pour l'avapritinib chez les patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués. Nos travaux de suivi se concentrent sur les marqueurs génétiques pour le traitement personnalisé et le développement de thérapies combinées avec des médicaments approuvés par la FDA pour améliorer l'efficacité. «
Mariella Filbin, MD, PhD, codirecteur du Brain Tumor Center du Boston Children's Hospital et du Dana-Farber Cancer Institute
