Une étude protéogénome à grande échelle révèle les protéines clés et les voies immunitaires qui peuvent entraîner le risque et la gravité de l'asthme – ouvrant la voie à des thérapies personnalisées ciblées.
Étude: L'intégration de la génétique à l'échelle de la biobanque et de la protéomique plasmatique révèle des preuves de processus causaux dans le risque et l'hétérogénéité de l'asthme. Crédit d'image: VectorFusionart / Shutterstock
Un essai sanguin peut-il un jour éclairer le traitement personnalisé de l'asthme?
Des millions vivent avec l'asthme, mais les symptômes varient considérablement d'une personne à l'autre, et son étiologie reste mal comprise.
Dans une étude récente publiée dans la revue Génomique cellulaireune équipe de scientifiques de la Biotechnology Corporation Genentech Inc. aux États-Unis a utilisé des données du Royaume-Uni (Royaume-Uni) Biobank pour explorer le lien complexe entre la génétique, les niveaux de protéines et l'asthme. Ils ont identifié 70 protéines – identifiées en utilisant des niveaux de protéines génétiquement prédits (GPPL), y compris des cibles médicamenteuses connues comme l'IL-4R et de nouveaux candidats comme le GCHFR – avec des rôles causaux potentiels dans l'asthme, mettant en lumière de nouvelles cibles thérapeutiques et mécanismes de maladie.
Sommaire
Recherche sur l'asthme
L'asthme affecte plus de 260 millions de personnes dans le monde, mais sa complexité biologique ne reste que partiellement comprise. Cette maladie respiratoire chronique n'est pas la même pour tout le monde – elle varie considérablement en symptômes, en gravité et en réponse au traitement. La génétique, les expositions environnementales et les réponses immunitaires influencent toutes le développement et la progression de l'asthme.
Des études antérieures ont identifié de nombreuses variantes génétiques associées à l'asthme et ont cartographié des centaines de protéines impliquées dans l'inflammation et les voies immunitaires. Néanmoins, il reste un écart majeur dans la compréhension de la façon dont les gènes et les protéines circulantes fonctionnent ensemble pour influencer le risque d'asthme et ses divers symptômes.
En outre, alors que les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) et les technologies protéomiques ont progressé séparément, les intégrant pour identifier les voies biologiques causales de l'asthme s'est révélée difficile. Cette déconnexion laisse de nombreuses questions sans réponse sur les mécanismes qui sous-tendent la variabilité et la résistance de l'asthme au traitement.
À propos de l'étude
Pour explorer comment la variation génétique influence l'asthme à travers les voies des protéines, l'équipe de recherche de Genentech a analysé les données génétiques et plasmatiques des protéines plasmatiques de plus de 46 000 participants d'ascendance européenne dans le projet de protéomique britannique Biobank Pharma (UKB-PPP).
Pour garantir la spécificité, l'étude a classé les participants en cas et contrôles d'asthme, à l'exclusion de ceux qui ont d'autres conditions pulmonaires. Les chercheurs ont ensuite utilisé des échantillons plasmatiques pour mesurer les niveaux de protéines et examiner les facteurs génétiques influençant ces niveaux de protéines, visant à comprendre les fondements moléculaires de l'asthme.
L'étude a utilisé un cadre d'inférence causal génétique en utilisant des locus de traits quantitatifs de protéine CIS / trans (PQTL), qui relient les variantes génétiques aux niveaux de protéines. Cette approche a permis à l'équipe d'identifier les protéines dont les niveaux génétiquement prédits étaient associés au risque d'asthme. Pour identifier les biomarqueurs potentiels, les chercheurs ont également effectué une analyse d'abondance différentielle pour identifier les protéines dont les niveaux différaient significativement entre les cas et les témoins d'asthme.
Conclusions majeures
Les résultats ont indiqué que les niveaux génétiquement prédits de 70 protéines – 54 associés à CIS + Trans PQTLS, 10 à travers des signaux qui se chevauchent, et 6 identifiés en utilisant uniquement les CIS-PQTL – ont été associés au risque d'asthme, suggérant un rôle causal potentiel pour ces protéines dans le développement de la condition. Ces protéines comprenaient certains déjà connus pour être liés à l'asthme, confirmant les résultats précédents, ainsi que de nouveaux candidats comme TDRKH et CLEC7A, ouvrant de nouvelles avenues pour la recherche.
Les chercheurs ont également identifié 85 protéines dont les niveaux semblent être une conséquence de l'asthme et pourraient servir de biomarqueurs en aval reflétant l'état de la maladie ou la progression. L'examen des facteurs génétiques influençant les niveaux de protéines a également révélé un récepteur de type Toll 1 (TLR1) -Interleukin (IL) -27 impliqué dans le risque d'asthme, impliquant une voie inflammatoire clé.
L'étude a également souligné le rôle de la protéine tétraspanine 8 (TSPAN8) dans le nombre de neutrophiles, en particulier chez les patients atteints d'asthme, indiquant un lien spécifique à la maladie avec l'activité des cellules immunitaires. De plus, les chercheurs ont observé que certaines protéines étaient associées à des variations de la présentation de l'asthme. Par exemple, des niveaux de TLR1 inférieurs étaient en corrélation avec le début de la maladie antérieure, tandis que d'autres étaient liés au nombre d'éosinophiles sanguins. Ces associations ont été identifiées par des analyses de randomisation et de colocalisation mendéliennes, fournissant des preuves plus fortes de causalité. Cela suggère que des mécanismes biologiques distincts peuvent entraîner une hétérogénéité de l'asthme, ouvrant la porte à des stratégies de traitement plus personnalisées à l'avenir.
Bien que ces résultats soient prometteurs, les auteurs ont également reconnu plusieurs limites à leur étude. Ceux-ci comprenaient l'incapacité d'analyser des sous-types d'asthme spécifiques (par exemple, l'inflammation Th2-High vs Th2-Bow), qui pourrait présenter des profils de protéines distincts, et la focalisation européenne de l'étude, ce qui limite la généralisation des résultats à d'autres populations.
Conclusions
Dans l'ensemble, l'étude a fourni de nouvelles informations sur les voies biologiques qui contribuent au risque et à la diversité de l'asthme. En intégrant les données génétiques et protéomiques de grandes cohortes, les chercheurs ont identifié des protéines qui peuvent stimuler le développement et l'hétérogénéité de l'asthme, y compris à la fois des cibles médicamenteuses établies et de nouveaux candidats. Surtout, de nombreuses protéines impliquées en tant que moteurs causaux n'étaient pas différentiellement abondantes dans les cas par rapport aux contrôles, soulignant la valeur de l'utilisation d'approches génétiquement éclairées pour distinguer les conducteurs des effets en aval. Les résultats peuvent ouvrir de nouvelles voies pour le développement thérapeutique et une compréhension plus approfondie des mécanismes sous-jacents à l'asthme.
