Une nouvelle étude multicentrique des chercheurs de l'École de médecine de l'ICAHN du mont Sinaï, en collaboration avec le consortium d'analyse tumorale protéomique clinique financée par le National Cancer Institute, a découvert que les gènes que nous sommes nés avec les variantes génétiques germinales ont joué un rôle puissant et sous-estimé dans la façon dont le cancer se développe et les comportements.
Publié dans le numéro en ligne du 14 avril de Cellule (https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.026), L'étude est la première à détailler comment des millions de différences génétiques héréditaires influencent l'activité de milliers de protéines au sein des tumeurs. S'appuyant sur des données de plus de 1 000 patients sur 10 types de cancer différents, la recherche illustre comment la composition génétique unique d'une personne peut façonner la biologie de leur cancer.
Les résultats pourraient avoir des implications majeures sur la façon dont les médecins traitent le cancer à l'avenir. Bien que les traitements actuels soient largement guidés par la composition génétique de la tumeur d'un patient, cette recherche suggère que l'examen de l'ADN héréditaire d'un patient pourrait affiner davantage le diagnostic, la prédiction des risques et la sélection de thérapie.
Chaque personne porte une combinaison unique de variantes génétiques dès la naissance, et ces différences héréditaires façonnent tranquillement le fonctionnement de nos cellules tout au long de la vie. Ce que nous avons montré, c'est que ces variantes ne se contentent pas de s'asseoir en arrière-plan – elles peuvent jouer un rôle actif dans la façon dont les tumeurs se forment, comment elles évoluent et même comment elles réagissent au traitement. Cela ouvre de nouvelles possibilités pour adapter les soins contre le cancer en fonction non seulement sur la tumeur elle-même, mais aussi sur la composition génétique sous-jacente du patient. «
Zeynep H. Gümüş, PhD, Auteur de l'étude de co-correspondation, Professeur agrégé de génétique et de sciences génomiques, Icahn School of Medicine, Mount Sinai
Jusqu'à présent, la plupart des recherches sur le cancer se sont concentrées sur les changements de mutations somatiques qui se produisent dans les cellules au cours de la vie d'une personne. Mais les variantes héritées de la lignée germinale sont plus nombreuses que les mutations somatiques par une large marge, et leur impact sur le cancer est resté mal compris, disent les enquêteurs.
Pour mener l'étude, les chercheurs ont utilisé une technique avancée connue sous le nom de peptidomique de précision, ce qui leur a permis d'examiner comment des mutations héréditaires spécifiques modulent la structure, la stabilité et la fonction des protéines dans les cellules cancéreuses. En cartographiant plus de 330 000 variantes germinales codant pour les protéines, l'équipe a révélé comment ces différences héréditaires peuvent modifier l'activité des protéines, avoir un impact sur l'expression des gènes et même conduire comment les tumeurs interagissent avec le système immunitaire.
« Notre étude renverse le script en montrant que les changements héréditaires de l'ADN peuvent influencer la façon dont les gènes sont exprimés et comment les moteurs des protéines-clé du comportement du cancer – sont produits et modifiés dans les tumeurs. Ce faisant, ces variantes aident à expliquer certains des variations que les médecins voient dans la façon dont le cancer apparaît, progresse et répond aux thérapies d'un patient à une autre », explique le Dr Gümüş.
La recherche ajoute à des preuves croissantes que les soins personnalisés contre le cancer devraient prendre en compte non seulement les mutations de la tumeur, mais aussi le contexte génétique de la personne. Cependant, les enquêteurs avertissent que les résultats de l'étude sont basés sur les données d'une cohorte d'anciennerie principalement européenne, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour s'assurer que ces informations s'appliquent à des populations multi-oreilles.
« Il s'agit d'une étape majeure vers la médecine de précision qui considère l'ensemble de l'individu et non le cancer », explique Myvizhi Esai Selvan, PhD, co-primitif de l'étude, qui est instructeur de génétique et de génomique à l'École de médecine Icahn au mont Sinaï. « Dans l'évolution du cancer, le génome héréditaire prépare le terrain. Il aide à déterminer quelles mutations sont importantes, à quel point une tumeur pourrait devenir agressive et comment le système immunitaire du corps réagira. »
L'équipe travaille maintenant à l'application de ces informations dans deux domaines principaux:
- Immunothérapie contre le cancer: En partenariat avec les centres de surveillance et d'analyse du cancer du National Cancer Institute, les chercheurs étudient pourquoi certains patients réagissent bien à l'immunothérapie tandis que d'autres ne le font pas, un domaine où les différences génétiques héréditaires pourraient maintenir la clé.
- Prédiction des risques de cancer du poumon: Grâce au programme Mount Sinai Million Health Discoveries et au Million Veteran Program, les chercheurs développent des modèles de calcul pour prédire le risque de cancer du poumon basé sur le profil génétique héréditaire d'une personne. Ces outils pourraient aider à déterminer qui bénéficierait le plus d'un dépistage précoce, améliorant les résultats grâce à une détection précoce.
L'étude est intitulée « La protéogénome de précision révèle l'impact du pan-cancer des variantes germinales. «
