Dans un effort pour expliquer un mystère médical moderne, une équipe internationale de chercheurs dirigée par l'Université de Californie San Diego a identifié un coupable microbien potentiel derrière l'augmentation alarmante du cancer colorectal précoce: une toxine bactérienne appelée colibactine.
Produit par certaines souches de Escherichia coli qui résident dans le côlon et le rectum, la colibactine est une toxine capable de modifier l'ADN. Maintenant, les scientifiques rapportent que l'exposition à la colibactine dans la petite enfance imprime une signature génétique distincte sur l'ADN des cellules du côlon – qui peut augmenter le risque de développer un cancer colorectal avant l'âge de 50 ans.
La nouvelle étude, publiée le 23 avril Naturea analysé 981 génomes du cancer colorectal de patients atteints d'une maladie précoce et tardive dans 11 pays avec des niveaux de risque colorectal variables. Les résultats montrent que la colibactine laisse derrière elle des schémas spécifiques de mutations d'ADN qui étaient 3,3 fois plus fréquentes dans les cas à début précoce (en particulier chez les adultes de moins de 40 ans) que chez ceux diagnostiqués après l'âge de 70 ans. Ces schémas de mutation étaient également particulièrement répandus dans les pays avec une incidence élevée de cas précoces.
« Ces modèles de mutation sont une sorte de dossier historique dans le génome, et ils indiquent une exposition précoce à la colibactine en tant que force motrice derrière une maladie précoce », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Ludmil Alexandrov, professeur à la médecine du cancer de l'UC San Diego, le département de la San Diego de l'UC, qui est également membre de l'UC DIEFOR Centre de médecine de fitness et d'espace cellulaire.
Bien que des études antérieures, y compris des travaux antérieurs du laboratoire d'Alexandrov, aient identifié des mutations liées à la colibactine dans environ 10 à 15% de tous les cas de cancer colorectal, ces études se sont concentrées sur des cas d'apparition tardive ou n'ont pas fait la distinction entre la maladie précoce et tardive. Cette dernière étude est la première à démontrer un enrichissement substantiel des mutations liées à la colibactine spécifiquement dans des cas à début précoce.
Les implications font réfléchir. Autrefois considérée comme une maladie des adultes plus âgés, le cancer colorectal est maintenant en augmentation chez les jeunes dans au moins 27 pays. Son incidence chez les adultes de moins de 50 ans a à peu près doublé toutes les décennies au cours des 20 dernières années. Si les tendances actuelles se poursuivent, le cancer colorectal devrait devenir la principale cause de décès lié au cancer chez les jeunes adultes d'ici 2030.
Jusqu'à présent, les raisons de cette vague sont restées inconnues. Les jeunes adultes diagnostiqués avec un cancer colorectal n'ont souvent pas d'antécédents familiaux de la maladie et peu de facteurs de risque connus tels que l'obésité ou l'hypertension. Cela a alimenté la spéculation sur les expositions potentielles sur l'environnement ou les microbiens cachées, quelque chose, cette nouvelle étude étudie directement.
« Lorsque nous avons commencé ce projet, nous n'avions pas prévu de nous concentrer sur le cancer colorectal précoce », a déclaré le premier auteur de l'étude Marcos Díaz-Gay, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire d'Alexandrov. « Notre objectif d'origine était d'examiner les modèles mondiaux de cancer colorectal pour comprendre pourquoi certains pays ont des taux beaucoup plus élevés que d'autres. Mais comme nous nous sommes creusés dans les données, l'une des découvertes les plus intéressantes et les plus frappantes était la fréquence des mutations liées à la colibactine dans les cas précoces. »
Selon l'analyse de l'équipe, les effets dommageables de la colibactine commencent tôt. En synchronisant moléculairement chaque signature mutationnelle identifiée dans cette étude, les chercheurs démontrent que des mutations associées aux colibactine surviennent au début du développement tumoral, conformément aux études antérieures montrant que de telles mutations se produisent au cours des 10 premières années de la vie. L'étude révèle également que les mutations liées à la colibactine représentent environ 15% de ce que l'on appelle les mutations du pilote APC, selon les premières altérations génétiques qui favorisent directement le développement du cancer dans le cancer colorectal.
Si quelqu'un acquiert l'une de ces mutations de conducteur au moment où il a 10 ans, il pourrait avoir des décennies d'avance pour le développement d'un cancer colorectal, l'obtenant à 40 ans au lieu de 60 ans. «
Ludmil Alexandrov, professeur dans le département de bio-ingénierie de Shu Chien-Gene et le département de médecine cellulaire et moléculaire à UC San Diego
En d'autres termes, les bactéries productrices de colibactine peuvent coloniser silencieusement les colons des enfants, déclencher des changements moléculaires dans leur ADN et potentiellement préparer le terrain pour un cancer colorectal bien avant que des symptômes ne surviennent.
Alexandrov a averti que si leurs résultats fournissent un fort soutien à cette hypothèse, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir la causalité.
S'appuyer sur les percées passées
Cette partie de travail des mutographies de l'équipe de grands défis du cancer, financé par Cancer Research UK-est la dernière étape importante dans un ensemble croissant de recherches que Alexandrov, Díaz-Gay et ses collègues ont progressé au cours des dernières années. Leur spécialité réside dans les schémas de décodage des mutations de l'ADN causées par des expositions environnementales telles que les rayonnements UV et les toxines bactériennes et les comportements de style de vie comme le tabagisme et la consommation d'alcool. Chaque facteur laisse une empreinte génétique distincte dans le génome, une signature mutationnelle unique qui peut aider à identifier les origines de certains cancers.
Dans le cadre d'une collaboration à long terme entre UC San Diego, l'Agence internationale pour la recherche sur le cancer (France), et le Wellcome Sanger Institute (Royaume-Uni), activé par le financement des grands défis du cancer, les mutographies d'équipe ont élucidé les processus mutationnels sous-jacents, les cancers œsophagiens, rénaux et tête et cou Ce résultat le plus récent sur le cancer colorectal élargit encore la compréhension mondiale de l'étiologie du cancer par l'analyse de la signature mutationnelle.
En cataloguant systématiquement ces schémas mutationnels dans des milliers de génomes de cancer, les chercheurs ont travaillé à identifier de nouvelles causes de cancer qui avaient déjà volé sous le radar.
« Tous les facteurs ou comportements environnementaux que nous étudions ne laissent pas une marque sur notre génome », a déclaré Alexandrov. « Mais nous avons constaté que la colibactine est l'un de ceux qui le peuvent. Dans ce cas, son empreinte génétique semble être fortement associée aux cancers colorectaux chez les jeunes adultes.
Travail en cours
La dernière découverte de l'équipe soulève une multitude de nouvelles questions. Comment les enfants sont-ils exposés aux bactéries productrices de colibactine, et que peut-on faire pour prévenir ou atténuer cette exposition? Certains environnements, régimes ou comportements de style de vie sont-ils plus propices à la production de colibactine? Comment les gens peuvent-ils découvrir s'ils ont déjà ces mutations?
L'équipe étudie plusieurs hypothèses tout en examinant davantage la corrélation entre la colibactine et le risque de cancer colorectal précoce. De plus, ils explorent si l'utilisation de probiotiques pourrait éliminer en toute sécurité les souches bactériennes nocives. Ils développent également des tests de détection précoces qui analysent les échantillons de selles pour les mutations liées à la colibactine.
En attendant, l'équipe poursuit sa recherche mondiale de signatures mutationnelles liées au cancer. Dans la récente étude de la nature, l'équipe a également constaté que les cancers colorectaux de pays spécifiques en articulations en Argentine, au Brésil, en Colombie, en Russie et en Thaïlande ont montré une augmentation de certaines signatures mutationnelles. Cela suggère que les expositions environnementales locales peuvent également contribuer au risque de cancer.
« Il est possible que différents pays aient des causes inconnues différentes », a déclaré Díaz-Gay, qui lance une nouvelle phase de l'étude dans son nouveau laboratoire au National Cancer Research Center (CNIO) à Madrid, en Espagne. « Cela pourrait ouvrir le potentiel de stratégies de prévention ciblées et spécifiques à la région. »
Alexandrov a noté une implication plus large de la recherche: que de nombreux cancers peuvent provenir des expositions environnementales ou microbiennes au début de la vie, bien avant le diagnostic.
« Cela remodèle la façon dont nous pensons au cancer », a-t-il déclaré. « Ce n'est peut-être pas seulement ce qui se passe à l'âge adulte pourrait potentiellement être influencé par des événements au début de la vie, peut-être même les premières années. Des investissements soutenus dans ce type de recherche seront essentiels dans l'effort mondial pour prévenir et traiter le cancer avant qu'il ne soit trop tard. »
