Selon une étude menée par une étude menée par une étude menée par une étude menée par une étude menée par une étude menée par une étude dirigée par We Medici Medici Medicine Inarketers. La découverte clarifie un aspect important de la biologie cellulaire et peut avoir des implications cliniques, car cette modification de l'ARN messager, connu sous le nom de M6A, est la cible d'une classe émergente de traitements contre le cancer.
ARN messager (ARNm) – La molécule qui porte des instructions génétiques pour faire des protéines – est souvent marquée avec m6aune modification chimique qui agit comme une «étiquette d'élimination». Les ARN messager de la survie cellulaire et de contrainte-réponse contiennent souvent beaucoup plus de M6As que les ARN de messager moyenne. Dans des conditions normales, cette étiquette aide à décomposer ces ARN messager, en gardant les protéines de réponse au stress à la réponse à de faibles niveaux.
Dans l'étude, publiée le 5 mai Celluleles chercheurs ont découvert des détails surprenants sur la façon dont tout cela fonctionne. Ils ont découvert que M6A déclenche l'élimination de l'ARNm pendant que l'ARNm est lu par le ribosome, la machine cellulaire qui convertit les instructions de l'ARNm en protéines spécifiques. Ils ont constaté que le ribosome fait plus que simplement lire l'ARNm – il recherche M6A sur la molécule et garantit que les ARNm avec la modification sont ciblés pour la dégradation. Les scientifiques ont ensuite constaté que ce processus d'élimination avait été mis en attente lorsque la cellule est stressée, les ARN des messager du stress-réponse stressé pour s'accumuler et produire des protéines qui aident la cellule à récupérer.
« Ces résultats répondent aux questions fondamentales sur M6A, d'une manière qui va changer notre façon de penser à ses rôles dans les réponses et les cancers du stress cellulaire », a déclaré le Dr Samie Jaffrey, auteur principal de l'étude, le professeur de Greenberg-Starr au Département de pharmacologie et membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Center au Weill Cornell Medicine.
Que les ARN messager contiennent fréquemment M6A est connu depuis les années 1970, mais la modification n'a commencé à se concentrer qu'au cours des dernières années, et de nombreuses questions importantes ne sont pas résolues.
Nous savons que la présence de M6A sur un ARN messager peut induire sa dégradation, mais nous ne savions pas que le puissant effet de dégradation de l'ARNm de M6A était activé et désactivé pour contrôler la physiologie des cellules. »
Dr Shino Murakami, premier auteur de l'étude, instructeur en pharmacologie à Weill Cornell Medicine
Les chercheurs soupçonnaient initialement qu'une certaine voie cellulaire doit désactiver l'effet de dégradation de M6A pendant le stress cellulaire. Pour trouver un interrupteur désactivé, les chercheurs ont examiné une vaste base de données publique qui documente comment les niveaux d'ARNm changent dans les cellules après qu'ils soient exposés à de nombreux types de produits chimiques et de traitements. Ils ont constaté que les cellules exposées à des composés qui inhibent les ribosomes avaient des niveaux inhabituellement élevés d'ARN messager contenant M6A, qui sont normalement faibles. Cela a impliqué le ribosome dans le processus de dégradation des ARNm avec M6A.
Cette réalisation les a conduits à la découverte d'une série d'événements inattendues: ils ont constaté que le ribosome s'arrête essentiellement lorsqu'il rencontre un M6A sur un ARN messager. Dans des conditions cellulaires normales, un autre ribosome peut arriver sur le même ARN avant que le premier ne passe devant le M6A, provoquant la collision des deux ribosomes. Ces «accidents» sont en fait des événements significatifs, attirant des protéines de lecture M6A qui déclenchent l'élimination de l'ARN. De cette façon, les protéines de réponse au stress codées par des ARNm modifiés par M6A sont principalement empêchés d'être produits dans des conditions normales et non stress.
D'un autre côté, pendant les périodes de contrainte cellulaire, lorsque l'activité ribosomale est généralement réduite, moins de ribosomes sont disponibles pour colliter. Ainsi, les ARNm contenant M6A s'accumulent et peuvent être convertis en protéines de réponse au stress.
« La voie M6A aide normalement à supprimer les réponses du stress dans les cellules, mais nous savions qu'il devait y avoir un interrupteur qui l'éteint pendant le stress cellulaire, et il s'avère que le ribosome est un élément essentiel de cet interrupteur », a déclaré le Dr Jaffrey.
Les résultats peuvent avoir des implications pour les thérapies contre le cancer. Le domaine émergent des traitements anti-M6A, qui fonctionne en inhibant MetTL3, l'enzyme qui catalyse la formation de M6A sur les ARNm, sont testés dans des essais cliniques. Cette étude soulève la possibilité que ces médicaments travaillent en induisant l'expression de protéines de réponse au stress, qui sont connues pour bloquer la croissance de certaines cellules cancéreuses.
« Notre nouvelle découverte suggère des stratégies pour prédire les types de cancers qui répondront aux inhibiteurs de MetTL3, ce qui pourrait nous aider à identifier les patients qui répondront le mieux à cette thérapie », a déclaré le Dr Jaffrey.
Le Dr Samie Jaffrey est le co-fondateur, conseiller et / ou a des capitaux propres dans Chimerna Therapeutics, 858 Therapeutics and Lucerna Technologies.
La recherche rapportée dans cette histoire a été soutenue en partie par le National Human Genome Research Institute et l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, tous deux partie des National Institutes of Health, et le Bureau du NIH du directeur, par le biais de subventions RM1HG011563, R35NS111631 et S10OD030335.
