Une étude historique découvre comment un gène pulmonaire spécifique, FOXP4, augmente le risque de symptômes persistants après Covid-19, ce qui permet de comprendre pourquoi certaines personnes sont plus sensibles à la longue coide que d'autres.
Les 24 études contribuant à la longue congette de données HGI Covid HGI 4 ont servi de cohortes de découverte pour les méta-analyses GWAS. Chaque couleur représente une méta-analyse avec des définitions de cas et de contrôle spécifiques. Définition de cas stricte, longue coide après une infection SARS-COV-2 vérifiée par les tests; Définition de cas larges, longs Covid après toute infection SARS-COV-2; Définition de contrôle stricte, les individus qui avaient un SARS-COV-2 mais qui ne sont pas développés longs; Définition du contrôle large, contrôle de la population, c'est-à-dire toutes les personnes de chaque étude qui ne répondaient pas aux critères longs. Les tailles d'échantillon efficaces sont représentées comme la taille de chaque forme de diamant et les emplacements de la collecte des échantillons (de gauche à droite) en Amérique du Nord, en Europe, au Moyen-Orient et en Asie.
Dans une étude récente de la revue Génétique de la natureles chercheurs ont mené une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) pour élucider les mécanismes biologiques régissant le développement long de Covid. L'étude a méta-analysé les données de 33 cohortes GWAS longues à longue covide indépendantes comprenant un total de 15 950 cas de cœuf long et 1 892 830 témoins dans 19 pays.
Présentation des résultats de l'étude FOXP4 variantes de gènes pour leur association de risque statistiquement significative avec une grande covide, une association s'est avérée indépendante de FOXP4Le lien précédemment identifié avec le Covid-19 sévère, soulignant ainsi le rôle de la physiopathologie pulmonaire dans le développement de la condition. Les analyses de randomisation mendélienne ont en outre identifié la gravité de l'infection Covid-19 comme facteur de risque dans l'incidence longue covide. Le tabagisme génétiquement prédit a également été exploré, mais son association n'était que nominalement significative et n'a pas survécu à la correction pour des comparaisons multiples. Cela suggère que la condition est hétérogène et régie par des interactions spécifiques à l'individu entre la génétique et les expositions environnementales, l'étude notant également des estimations d'hériscabilité généralement faibles pour une longue coide (allant de 0,97% à 12,36% en fonction des définitions de cas / contrôle), soulignant le rôle substantiel des facteurs non génétiques.
Sommaire
Arrière-plan
L'épidémie de la maladie du coronavirus de 2019 (Covid-19) reste la pire pandémie de l'histoire humaine récente, provoquant une mortalité sans précédent, des pertes d'infrastructure et des perturbations socioéconomiques. Bien que les mesures de distanciation sociales d'application du gouvernement et le développement et la distribution rapides des vaccins anti-avides-19 aient aidé à réduire la répartition des maladies et à gérer la pandémie, une grande proportion (10 à 70%) des survivants a signalé des symptômes persistants Covid-19 qui durent des mois ou même des années, dégradant sévèrement leur qualité de vie (QOL).
Cette nouvelle condition, appelée «séquelles post-aiguës de Covid-19 (PASC)» ou tout simplement «long-covid», est caractérisée par des symptômes tels que la fatigue, la dysautonomie, le dysfonctionnement pulmonaire, le rétablissement et la persiste pendant deux mois ou plus (Organisation mondiale de la santé (OMS)).
Plusieurs études ont tenté d'évaluer les facteurs de risque associés à la maladie, révélant que la gravité de la maladie augmente le risque long. Malheureusement, les fondements biologiques (génétiques) de la longue covide et les mécanismes régissant son développement restent mal compris. Par conséquent, l'initiative internationale de génétique de Covid-19 hôte (Covid-19 HGI) a été établie pour étudier la relation entre la génétique, la sensibilité aux maladies et la gravité.
À propos de l'étude
La présente étude vise à tirer parti de l'étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) pour démêler les mécanismes biologiques (variantes génétiques) régissant le risque long covide en utilisant des approches méta-analytiques. Il évalue également le chevauchement potentiel entre les variantes génétiques associées à longue caractéristique et celles liées à d'autres conditions (par exemple, les maladies auto-immunes, les troubles psychiatriques) pour comprendre les architectures héréditaires partagées.
Les données de l'étude ont été agrégées à partir d'études HGI Covid-19 (n = 33) dans 19 pays et comprenaient un total de 15 950 cas coinces longs et 1 892 830 témoins. Parmi ceux-ci, 24 études ont contribué à des analyses de découverte initiales, avec le primaire FOXP4 Résultat émergent d'une méta-analyse impliquant 3 018 cas de covide long (défini par une infection SARS-COV-2 vérifiée par les tests) et 994 582 témoins de population. La méta-analyse la plus importante de la phase de découverte comprenait 6 450 cas de cœuf long (définition plus large) et 1 093 955 contrôles de population. Les neuf études restantes (9 500 cas de plus de long et 798 835 témoins de population) ont été utilisées pour les analyses de réplication des variantes génétiques identifiées.
Les directives de l'OMS ont été utilisées pour classer les participants en cas ou contrôles. Les témoins ont été en outre sous-classés dans des «contrôles de population» (tous les participants génétiques assortis d'ascendance sans très covide) et des «contrôles de cas» (survivants Covid-19 sans Covid long).
Étant donné que chacun inclus l'étude a effectué une collection d'échantillons, de génotypage, de contrôle de la qualité et d'analyse des résultats (association), des statistiques sommaires GWAS (âge, sexe, composantes principales génétiques, etc.) ont été utilisées pour les méta-analyses de cette étude. Une version modifiée du pipeline de méta-analyse décrit dans l'article phare de Covid-19 HGI (Nature, 2021) a été utilisée pour étudier les corrélations génétiques (régression du score de déséquilibre de liaison V1.0.1).
Des effets causaux ont été établis en utilisant des analyses de randomisation mendélienne (MR) des données pondérées (IVW) à effets fixes groupés. Les loci importants identifiés ici ont été annotés à l'aide de bases de données accessibles au public. Enfin, des analyses d'enrichissement de la voie (pour la découverte de processus biologiques), des analyses de réplication (pour la fiabilité des résultats) et des scores de risque polygénique (pour une évaluation cumulative des risques à long-covide) ont été effectuées.
Résultats de l'étude
Les méta-analyses de découverte initiales ont identifié des variantes génétiques du FOXP4 le gène comme facteurs de risque significatifs de la longue covide, une association s'est avérée indépendante de FOXP4Le lien connu avec le Covid-19 sévère, l'allèle C à RS9367106 a mis en évidence comme la variante de plomb (rapport de cotes (OR) = 1,63). La fréquence de cet allèle de risque (RS9367106-C) s'est avérée varier considérablement à différentes ancêtres génétiques, allant de 1,6% chez les Européens non finlandais à 36% chez les Asiatiques de l'Est, ce qui a un impact sur le pouvoir statistique dans différentes populations.
Les analyses de réplication ont confirmé ces résultats pour la variante de plomb RS9367106 (par exemple, OR = 1,13 dans un échantillon indépendant, et OR = 1,21 dans la cohorte MVP, où RS12660421 a également reproduit avec une taille d'effet similaire). D'autres efforts de cartographie fine indiquaient Rs9381074 comme une variante causale probable au sein du FOXP4 Locus, montrant la pertinence dans plusieurs ancêtres distincts, suggérant sa pertinence fonctionnelle dans la physiopathologie de la condition. Notamment, l'homozygotie pour le FOXP4 L'allèle de risque était associé à un risque particulièrement accru de Covid long (OR = 5,64 dans une analyse).
FOXP4 est un facteur de transcription principalement exprimé dans les poumons et les cellules immunitaires et a déjà été associé à des infections sévères de Covid-19 et des cancers du poumon. Son identification dans la présente étude met l'accent sur la forte association entre la physiopathologie pulmonaire et la grande covide. Les données d'observation ont montré que les patients très covidés avaient significativement plus élevé FOXP4 Les niveaux d'expression des gènes dans le sang que les témoins et les analyses génétiques ont suggéré que les variantes influencent FOXP4 L'expression est causalement liée à une longue covide.
Les analyses RM ont en outre identifié la gravité de l'infection Covid-19 comme facteur de risque causal dans le développement long de Covid. Le tabagisme génétiquement prédit a également été exploré comme un facteur de risque potentiel et a montré une association nominale, bien que cela n'ait pas survécu à la correction pour des comparaisons multiples. Cela suggère qu'au moins certains des facteurs de risque de Covid longs sont potentiellement modifiables et peuvent être cliniquement traités à l'avenir. La vaccination était généralement soutenue par l'étude comme ayant un effet protecteur contre une grande covide, conforme aux observations épidémiologiques antérieures. L'article a noté que dans une sous-analyse spécifique, l'association du FOXP4 L'allèle de risque avec une longue covid n'était pas significatif après la vaccination, mais cette analyse impliquait une petite taille d'échantillon de seulement 40 personnes diagnostiquées avec une longue vaccination après une immunisation, limitant les conclusions ferme pour cette variante génétique spécifique dans le groupe vacciné.
En outre, l'étude a observé un risque plus fort possible associé FOXP4 Les allèles de risque avant la vaccination généralisée et avec des souches virales antérieures, telles que les variantes de type sauvage et alpha.
Conclusions
Cette étude a identifié de fortes preuves génomiques reliant la physiopathologie pulmonaire à une grande covide, soulignant l'importance de FOXP4 (un gène également lié au cancer du poumon et au Covid-19 sévère) et à la physiopathologie pulmonaire dans le développement de la condition. Il a également révélé que les associations causales entre la gravité Covid-19 et la longue covide, tout en mettant en évidence les associations nominales significatives pour des facteurs de risque potentiellement modifiables comme le tabagisme, mettant en évidence les avenues de recherche potentielles et les interventions futures.
Les résultats indiquent également la complexité de la longue covide, avec des fréquences d'allèles de risque génétique variables à travers les ancêtres, un risque potentiel accru avec l'homozygotie au niveau du FOXP4 Locus, éventuel risque différentiel basé sur la tension virale et le calendrier de vaccination, et une faible héritabilité globale, suggérant une interaction significative avec les facteurs environnementaux.
