Construire des ponts à une thérapie cellulaire allogénique évolutive

S'il vous plaît pouvez-vous vous présenter et nous parler un peu de vos recherches et de vos antécédents professionnels?

Je suis ingénieur de bioprocédés par la formation, et j'ai passé 13 ans à construire des appareils et des processus pour la thérapie cellulaire et génique dans le monde universitaire, l'industrie et les startups.

Vous présenterz un séminaire lors du 7e Sommet annuel des thérapies cellulaires allogéniques plus tard cette année. Pouvez-vous nous donner un aperçu de ce dont vous discuterez lors de votre discours?

Je parlerai d'immunebridge et de la façon dont nous avons utilisé notre technologie propriétaire pour développer un processus de développement préclinique rapide, abordable et percutant pour évaluer les candidats médicamenteux. Ce processus reflète directement le processus de fabrication clinique et peut même utiliser le même matériau de départ. Immunebridge et nos partenaires peuvent économiser du temps, de l'argent et des vies de patients en utilisant cette approche. Notre avantage est dû à notre molécule d'expansion HSC propriétaire, IBR403, qui nous permet de générer un grand nombre de CSH qui sont encore étendus et différenciés en de nombreux types de cellules immunitaires. Pour cette conférence, je me concentrerai sur nos processus d'extension HSC et de différenciation NK.

Quelles sont les étapes clés impliquées dans la transformation des cellules souches en cellules tueuses naturelles (NK) à usage médical?

La première étape consiste à élargir les HSC de sang de cordon pour générer une banque HSC à l'échelle de dépistage ou une banque HSC à l'échelle manufacturière. Les flacons HSC gelés peuvent ensuite être différenciés en cellules NK en plusieurs cycles, à la fois pour le dépistage et pour la fabrication. La différenciation HSC à NK est un processus en deux parties où nous générons d'abord des progéniteurs lymphoïdes, puis mûrissons les cellules en cellules NK. Toutes ces étapes sont effectuées dans des bioréacteurs bien mélangés, donc l'échelle de dépistage des bioréacteurs de 10 ml se traduit facilement dans l'échelle de litre requise pour atteindre des milliers de doses pour la fabrication à l'échelle commerciale. Dans le processus de dépistage, après la différenciation des cellules NK, elles sont testées et filtrées à plusieurs niveaux de in vitro et in vivo Des tests qui donnent les 1 à 10% des candidats médicamenteux spécifiques à l'indication. Les CBU de ces candidats sont ensuite utilisés pour les échelles de fabrication cliniques et commerciales, de sorte que le même donneur est utilisé du stade préclinique au stade commercial.

Pourquoi la fabrication à grande échelle est-elle importante pour les thérapies à base de cellules, et quels sont les défis courants dans la production de production?

Une partie de l'importance de l'échelle est liée à la réduction du COGS – des tailles de lots plus importantes minimisent l'impact des coûts de la main-d'œuvre, l'utilisation des installations et l'échantillon de QC «taxe». La plupart des défis proviennent des essais cliniques avec un processus difficile à mettre à l'échelle et auront besoin de beaucoup de changements après la phase I. Le premier défi consiste à choisir une source de cellule qui peut être mise à l'échelle, c'est-à-dire qu'elle a le potentiel d'élargir et de fournir la qualité finale, telles que les HSC de sang à cordon élargi IBR403.

Un autre défi de mise à l'échelle est que même pour les processus évolutifs, il est nécessaire de confirmer que l'équipement qui est utilisé à des échelles plus petites (ajustement pour les essais de phase I) a une version à l'échelle pour la fabrication commerciale. Par exemple, la mise à l'échelle du réservoir agité a un faible risque de ne pas avoir de version plus grande pour une échelle commerciale. De l'autre côté du spectre, l'équipement de culture statique ne fait pas évoluer volumétriquement et nécessite une surface et une évolution supplémentaires, ce qui nuira aux coûts de fabrication à la fin.

À quel stade du processus de développement devrait-il finaliser leurs méthodes de production, et pourquoi cette décision est-elle importante?

Les fabricants finaliseront leurs méthodes de production avant la commercialisation par validation. Ce qui est important, c'est de ne pas finaliser le processus trop tôt et de laisser de la place aux modifications qui pourraient être nécessaires à mesure que les données cliniques du produit deviennent disponibles. Il peut être nécessaire de modifier le processus pour ajuster la qualité du produit aux nouvelles données cliniques. Le défi avec les changements au stade clinique de développement est qu'ils sont difficiles à faire, du point de vue réglementaire. Imaginez maintenant faire ces changements de processus cliniquement pertinents pendant que vous trouvez également comment faire suffisamment de votre produit – c'est un défi très difficile. C'est pourquoi un développeur devrait avoir une évolutivité et une sélection de donneurs résolues à partir de l'étape préclinique.

Pourquoi avons-nous vu des vents contraires dans l'espace des thérapies cellulaires allogéniques depuis plusieurs années?

Les thérapies cellulaires allogéniques ont été affectées par une pression pour réduire le prix des thérapies cellulaires, tout en offrant la même qualité que les thérapies cellulaires autologues. Mais est-il raisonnable de s'attendre à la même persistance d'une thérapie allogénique de voitures que d'une thérapie autologue CAR-T? Certainement pas dans toutes les indications. Je m'attendrais à ce que les thérapies cellulaires allogéniques offrent le même effet que leurs homologues autologues sur plusieurs doses, qui nécessitent un prix inférieur.

L'évolutivité des thérapies cellulaires allogéniques maintient la clé pour offrir ces produits abordables aux masses, où nous savons que la thérapie cellulaire autologue est peu susceptible de livrer. L'évolutivité signifie la taille de l'équipement, la capacité de production et la sélection des donneurs. Dans l'espace allogénique, les développeurs peuvent sélectionner des donateurs en évitant les «mauvais donateurs», ou ils peuvent sélectionner les meilleurs donateurs empiriquement. C'est pourquoi Immunebridge traite la sélection des donneurs dans les bioréacteurs à l'échelle, ainsi que d'autres paramètres de processus et des stratégies d'ingénierie cellulaire. À mesure que davantage de données de donneurs sont collectées, une analyse supervisée ML / AI des données facilitera la sélection des donateurs.

Quelles sont les progrès les plus excitants que vous voyez dans l'espace des thérapies cellulaires allogéniques qui font tourner le champ?

Les stratégies d'ingénierie cellulaire ont progressé à un bon rythme. Outre le Trac Locus KO, il existe plusieurs stratégies que les entreprises allogéniques ont développé, comme l'expression B2M KOS ou HLA-E pour masquer le produit cellulaire du système immunitaire hôte. Sur cette note, j'aimerais voir une meilleure intégration des thérapies allogéniques avec le système immunitaire de l'hôte. Par exemple, un produit de cellules NK tuerait suffisamment de cellules tumorales pour déclencher le système immunitaire de l'hôte via la sécrétion de cytokines et la présentation de l'antigène. De cette façon, nous passons d'une persistance pharmacocinétique (où les produits cellulaires durent plus longtemps dans le corps) à une persistance pharmacodynamique, où ce qui dure est l'effet.

Où voyez-vous l'espace de thérapie cellulaire allogénique au cours des 5 prochaines années?

Un exemple plus futuriste de ce que l'avenir pourrait contenir est l'utilisation de cellules NK allogéniques pour prévenir le cancer – en dégageant des cellules transformées que le système immunitaire du patient laisserait autrement proliférer. Un défi avec une approche comme celui-ci est la définition du besoin médical, qui pourrait survenir alors que les diagnostics moléculaires et les technologies d'imagerie continuent d'évoluer pour détecter les stades antérieurs du cancer. C'est le type de scénario qui nécessite des améliorations à l'échelle de coût et de fabrication, mais aussi à d'autres innovations technologiques et réglementaires.

Qu'attendez-vous avec impatience le plus au 7e Sommet annuel des thérapies cellulaires allogéniques?

Toute bonne nouvelle clinique de toute entreprise serait parfaite. Je m'attends à entendre beaucoup de choses sur le développement préclinique conscient de la fabrication, les nouveaux types de cellules tels que les cellules T gamma delta et l'ingénierie cellulaire innovante qui traitent du ciblage des cellules cancéreuses et des interactions du système immunitaire hôte. Je suis particulièrement intéressé à entendre de nouveaux développements dans la fabrication de cellules NK, étant donné que c'est notre produit le plus avancé.

Quelles sont les prochaines étapes pour vous et vos recherches? Avez-vous des projets passionnants à venir?

Nous avons deux objectifs définis qui contribuent à notre mission de fabriquer des remèdes de thérapie cellulaire abordables et accessibles: associer à d'autres développeurs de thérapie par cellule immunitaire et développer notre pipeline interne. Pour permettre ces objectifs, nous explorons notre avantage concurrentiel de l'utilisation de notre molécule propriétaire, IBR403, pour l'expansion du HSC dans un nouveau processus de perfusion, et nous poursuivons notre travail pour faire des rendements plus élevés des cellules NK les plus matures possibles.

Sur l'angle de partenariat, nous parlons à des partenaires potentiels qui ajouteraient soit une nouvelle stratégie d'ingénierie cellulaire à nos cellules et à nos processus, soit à toute personne qui souhaite développer une version plus évolutive de leur thérapie cellulaire allogénique HSC, T, Gamma Delta ou NKT, entre autres. Nous cherchons vraiment à offrir une fabrication de thérapie cellulaire évolutive à l'ensemble de l'industrie.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d'informations?

À propos des tostes Rui

Je suis chez Immunebridge depuis près de 3 ans, la plupart en tant que vice-présidente de CMC, et je suis actuellement directeur de la technologie – supervisant notre stratégie technique et notre feuille de route, ainsi que la gestion de l'équipe technique et de l'exécution du programme.

Avant Immunebridge, j'ai travaillé pendant 5 ans sur la conception, les tests et la validation des équipements, des consommables et des réactifs pour la fabrication de thérapie cellulaire chez Milliporesigma et FlodeSign Sonics. En dehors des États-Unis, j'ai travaillé comme scientifique au CCRM (Toronto, CA) et j'ai fait 5 ans de travail postdoctoral à l'University College de Londres au Royaume-Uni.

Mon programme de doctorat était en bio-ingénierie, et la plupart des travaux ont été effectués à IBET, au Portugal, en collaboration avec le Département du génie chimique du MIT.

L'objectif de ma carrière a été de rendre la fabrication de thérapie cellulaire et génique plus simple et plus abordable, que ce soit en inventant de nouveaux équipements, en assemblant de nouveaux processus ou en développant de nouveaux produits de thérapie cellulaire, chez Immunebridge. Mon principal goût acquis est le développement et le mentorat des gens – la seule voie pour faire un excellent travail est le travail d'équipe.