Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude et de l'Université de Washington à St. Louis rapportent des informations mécanistes sur le rôle de la condensation biomoléculaire dans le développement d'une maladie neurodégénérative. La recherche collaborative, publiée dans Cellule moléculaireaxé sur les interactions qui entraînent la formation de condensats par rapport à la formation de fibrilles amyloïdes et comment celles-ci se rapportent aux granules de contrainte. Les granules de stress sont des condensats biomoléculaires qui se forment dans des conditions de stress cellulaire et ont été précédemment impliqués en tant que moteurs de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), de la démence frontotemporale (FTD) et d'autres maladies neurodégénératives.
Les chercheurs ont démontré que les fibrilles sont les états globalement stables des protéines du conducteur, tandis que les condensats sont des puits métastables. Ils ont également montré que les mutations liées à la maladie diminuent la métastabilité du condensat, améliorant ainsi la formation des fibrilles, la marque pathologique des maladies neurodégénératives clés. Les fibrilles amyloïdes formées par des protéines granulaires de stress, qui ressemblent à des structures formées dans d'autres troubles neurodégénératifs, ont déjà été suggérés pour provenir des granules de stress. Cependant, les chercheurs ont montré que si la formation des fibrilles peut être initiée sur les surfaces des condensats, les intérieurs des condensats suppriment en fait la formation de fibrilles. Cela signifie que les condensats ne sont pas des creusets de SLA ou de FTD. Les mutations qui stabilisent les granules de stress ont inversé les effets des mutations pathogènes dans les tubes à essai et les cellules, pointant un rôle protecteur des granules de stress dans les maladies neurodégénératives.
Il est important de savoir si les granules de stress sont des creusets pour la formation des fibrilles ou la protection. Ces informations aideront à décider comment développer des traitements potentiels contre tout un spectre de maladies neurodégénératives. «
Tanja Mittag, PhD, auteur de co-corresponding de l'étude, St. Jude Department of Structural Biology
Mittag a dirigé les travaux aux côtés de l'auteur de co-corresponding Rohit Pappu, PhD, le professeur distingué de Gene K. Beare de génie biomédical et directeur du Center for Biomolécular Condensats à l'Université de Washington à la collaboration Saint-Louis de la biologie et de la biophysique du RNP Granule.
« Ce travail, ancré dans les principes de la chimie physique, montre deux choses: les condensats sont des états au sol thermodynamiques cinétiquement accessibles qui détournt les protéines des solides fibrillaires pathologiques à croissance lente. Et les interactions qui entraînent la condensation par rapport à la formation des fibrilles étaient séparables, qui augmentent bien pour les interventions thérapeutiques qui améliorent la métastabilité des condensats », a déclaré le PAPPEN.
Les fibrilles de la maladie se forment avec ou sans granules de stress
Dans des conditions de stress telles que la chaleur, les cellules forment des granules de stress pour arrêter temporairement les processus à forte intensité d'énergie tels que la production de protéines. Cela s'apparente à un navire abaissant ses voiles dans une tempête. Lorsque le stress a disparu, les granules se désassemblent et que les processus normaux reprennent. Les mutations pathogènes dans les protéines granulaires clés du stress telles que le HNRNPA1 prolongent la durée de vie des granules de stress et entraînent la formation de fils de fibrilles insolubles, qui s'accumulent au fil du temps, provoquant une neurodégénération.
Mittag, Pappu et leurs équipes ont examiné HNRNPA1 pour mieux comprendre la relation entre les granules de stress et la formation de fibrilles. Ils ont constaté que les mutations liées à la maladie éloignent les protéines des intérieurs de condensats plus rapidement que les protéines de type « sauvage », permettant ainsi la formation de fibrilles lorsqu'ils sortent du condensat.
« Nous avons constaté que les condensats sont » métastables « en ce qui concerne les fibrilles, ce qui signifie qu'ils agissent comme un puits pour les protéines solubles », a expliqué le co-premier auteur Fatima Zaidi, PhD, St. Jude Department of Structural Biology. « Finalement, cependant, les protéines sont tirées du condensat pour former les fibrilles globalement stables. »
Les auteurs ont en outre montré que si les fibrilles commencent à croître sur les surfaces des condensats, les protéines finalement incorporées dans ces fibrilles proviennent de l'extérieur, et non de l'intérieur des condensats. Les fibrilles pourraient également se former en l'absence complète de condensats.
S'appuyant sur ces découvertes fondamentales faites conjointement dans les laboratoires Mittag et Pappu, les chercheurs ont conçu des mutants protéiques qui pourraient supprimer le processus de formation des fibrilles en faveur de la formation de condensats. Remarquablement, cette approche a également restauré la dynamique des granules de contrainte normale dans les cellules portant des mutations causant la SLA.
« Collectivement, cela suggère que les granules de stress devraient être considérés non pas comme un creuset, mais plutôt comme une obstacle protecteur potentiel à la maladie », a déclaré le co-premier auteur Tapojyoti Das, PhD, St. Jude Department of Structural Biology.
Ces résultats éclairent le rôle des granules de stress dans la formation des fibrilles pathogènes et fournissent une base importante pour étudier les nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.
Auteurs et financement
Les autres auteurs de l'étude sont Mina Farag et Kiersten Ruff, Washington University à St. Louis; Tharun Selvam Mahendran, Anurag Singh et Priya Banerjee, Université d'État de New York à Buffalo; et Xinrui Gui, James Messing et J. Paul Taylor, St. Jude.
L'étude a été soutenue par les National Institutes of Health (R01NS121114, R35NS097974, R35GM138186), le St. Jude Research Collaborative sur la biologie et la biophysique de RNP Granules, le National Cancer Office of Scientific Research (FA9550-20-1-0241), le National Cancer Institute (P30 CA021765) et The American), le National Cancer Institute (P30 CA021765) et The Aniners Les organismes de bienfaisance associés au Syrien libanais (ALSAC), l'Organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
