Les biophysiciens de la Northwestern University ont développé un nouvel outil de calcul pour identifier les combinaisons de gènes sous-jacentes à des maladies complexes comme le diabète, le cancer et l'asthme.
Contrairement aux troubles du gène unique, ces conditions sont influencées par un réseau de plusieurs gènes travaillant ensemble. Mais le grand nombre de combinaisons de gènes possibles est énorme, ce qui rend incroyablement difficile pour les chercheurs de déterminer les spécifiques qui provoquent une maladie.
En utilisant un modèle générateur d'intelligence artificielle (IA), la nouvelle méthode amplifie les données d'expression des gènes limitées, permettant aux chercheurs de résoudre les modèles d'activité génique qui provoquent des traits complexes. Ces informations pourraient conduire à des traitements de la maladie nouveaux et plus efficaces impliquant des cibles moléculaires associées à plusieurs gènes.
L'étude sera publiée au cours de la semaine du 9 juin dans les actes de l'Académie nationale des sciences.
De nombreuses maladies sont déterminées par une combinaison de gènes – pas seulement un. Vous pouvez comparer une maladie comme le cancer à un accident d'avion. Dans la plupart des cas, les échecs multiples doivent se produire pour qu'un avion s'écrase, et différentes combinaisons d'échecs peuvent conduire à des résultats similaires. Cela complique la tâche de pincer les causes. Notre modèle aide à simplifier les choses en identifiant les acteurs clés et leur influence collective. «
Adilson Motter, auteur principal de l'étude, Northwestern University
Expert en systèmes complexes, Motter est le professeur de physique de Charles E. et Emma H. Morrison au Weinberg College of Arts and Sciences de Northwestern et directeur du Center for Network Dynamics. Les autres auteurs de l'étude – tous associés au laboratoire de Motter – sont le chercheur postdoctoral Benjamin Kuznets-Spark, l'étudiant diplômé Buduka Ogonor et l'associé de recherche Thomas Wytock.
Les méthodes actuelles échouent
Pendant des décennies, les chercheurs ont eu du mal à démêler les fondements génétiques de traits et de maladies humaines complexes. Même les traits non maladie comme la hauteur, l'intelligence et la couleur des cheveux dépendent des collections de gènes. Les méthodes existantes, telles que les études d'association à l'échelle du génome, essaient de trouver des gènes individuels liés à un trait. Mais ils n'ont pas le pouvoir statistique pour détecter les effets collectifs des groupes de gènes.
« Le projet du génome humain nous a montré que nous n'avons que six fois plus de gènes qu'une bactérie monocellulaire », a déclaré Motter. « Mais les humains sont beaucoup plus sophistiqués que les bactéries, et le nombre de gènes seuls n'explique pas cela. Cela met en évidence la prévalence des relations multigéniques, et ce doit être les interactions entre les gènes qui donnent lieu à une vie complexe. »
« L'identification des gènes uniques est toujours précieux », a ajouté Wytock. « Mais il n'y a qu'une très petite fraction de traits observables, ou phénotypes, qui peuvent s'expliquer par des changements dans les gènes uniques. Au lieu de cela, nous savons que les phénotypes sont le résultat de nombreux gènes travaillant ensemble. Il est donc logique que plusieurs gènes contribuent généralement à la variation d'un trait. »
Pas des gènes mais l'expression des gènes
Pour aider à combler l'écart de connaissances de longue date entre la composition génétique (génotype) et les traits observables (phénotype), l'équipe de recherche a développé une approche sophistiquée qui combine l'apprentissage automatique avec l'optimisation.
Appelée l'autocodeur variationnel conditionnel à l'échelle du transcriptome (TWAVE), le modèle exploite l'IA générative pour identifier les modèles à partir de données d'expression génique limitées chez l'homme. En conséquence, il peut imiter les états malades et sains afin que les changements dans l'expression des gènes puissent être appariés à des changements de phénotype. Au lieu d'examiner les effets des gènes individuels isolément, le modèle identifie des groupes de gènes qui provoquent collectivement un trait complexe. La méthode utilise ensuite un cadre d'optimisation pour identifier les changements de gènes spécifiques qui sont les plus susceptibles de déplacer l'état d'une cellule de sain à malades ou vice versa.
« Nous ne regardons pas la séquence de gènes mais l'expression des gènes », a déclaré Wytock. « Nous avons formé notre modèle sur les données des essais cliniques, nous savons donc quels profils d'expression sont sains ou malades. Pour un plus petit nombre de gènes, nous avons également des données expérimentales qui indiquent comment le réseau réagit lorsque le gène est activé ou désactivé, que nous pouvons faire correspondre les données d'expression pour trouver les gènes impliqués dans la maladie. »
Se concentrer sur l'expression des gènes présente de multiples avantages. Tout d'abord, il contourne les problèmes de confidentialité des patients. Les données génétiques – la séquence d'ADN réelle d'une personne – sont intrinsèquement uniques à un individu, fournissant un plan très personnel de la santé, des prédispositions génétiques et des relations familiales. Les données d'expression, en revanche, ressemble plus à un instantané dynamique de l'activité cellulaire. Deuxièmement, les données d'expression des gènes expliquent implicitement les facteurs environnementaux, qui peuvent augmenter les gènes « ou » vers le bas « pour remplir diverses fonctions.
« Les facteurs environnementaux peuvent ne pas affecter l'ADN, mais ils affectent définitivement l'expression des gènes », a déclaré Motter. « Ainsi, notre modèle a l'avantage de tenir compte indirectement des facteurs environnementaux. »
Un chemin vers un traitement personnalisé
Pour démontrer l'efficacité de Twave, l'équipe l'a testée sur plusieurs maladies complexes. La méthode a identifié avec succès les gènes – dont certains ont été manqués par les méthodes existantes – qui ont causé ces maladies. Twave a également révélé que différents ensembles de gènes peuvent provoquer la même maladie complexe chez différentes personnes. Cette constatation suggère que des traitements personnalisés pourraient être adaptés à des moteurs génétiques spécifiques de maladie d'un patient.
« Une maladie peut se manifester de la même manière chez deux individus différents », a déclaré Motter. « Mais, en principe, il pourrait y avoir un ensemble différent de gènes impliqués pour chaque personne en raison des différences génétiques, environnementales et de style de vie. Ces informations pourraient orienter le traitement personnalisé. »
L'étude, «La prédiction générative des ensembles de gènes causaux responsables des traits complexes», a été soutenu par le National Cancer Institute (numéro de subvention P50-CA221747) par le biais du Malnati Brain Tumor Institute, du NSF-Simons Institute for Theory and Mathematics in Biology (National Science Foundation Number DMS-2351 MCB-2206974).
