Une nouvelle étude révèle comment la communication des cellules intestinales à tunes œstrogènes pour amplifier la douleur entraînée par la sérotonine, en mettant en lumière pourquoi les femmes souffrent davantage du SCI et offrant de nouvelles pistes pour les thérapies ciblées.
Étude: une base cellulaire pour une sensibilité intestinale accrue chez les femmes. Crédit d'image: Prathankarnpap / Shutterstock
* Avis important: biorxiv Publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par les pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
Une étude récente publiée sur le biorxiv Le serveur préimprimé * a identifié une nouvelle voie sensible aux œstrogènes dans laquelle deux types de cellules entéroendocrines (CEE) communiquent pour augmenter la sensibilité intestinale chez les femmes.
Les conditions de douleur gastro-intestinale chronique (GI) sont plus fréquentes chez les femmes, qui peuvent être aggravées par des changements dans les niveaux d'oestrogène pendant la grossesse et le cycle menstruel. Bien que les cibles des œstrogènes pertinentes restent inconnues, la muqueuse intestinale pourrait être un site potentiel d'action, où les fibres nerveuses sensorielles interagissent avec les cellules épithéliales. La plupart des cellules épithéliales tapissant l'intestin sont des entérocytes, qui fonctionnent principalement pour absorber les électrolytes, les nutriments et l'eau du tube digestif.
Les EEC rares et excitables sont entrecoupées parmi les entérocytes et détectent des teneurs luminales et libèrent des neurotransmetteurs et des peptides, déclenchant des réponses physiologiques. Les cellules sérotoninergiques entérochromaffine (EC) sont un sous-type de cellules EEC qui activent des afférents spinaux muqueux pour induire une douleur viscérale. Ce circuit nerveux sensible aux cellules EC présente une sensibilité accrue chez les souris femelles, ce qui suggère qu'il pourrait être le lieu de l'amélioration de la douleur viscérale.
La cellule L, un autre sous-type de CEE, est connue pour son rôle dans la sécrétion des hormones, telles que le peptide yy (pyy) et le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et la détection des nutriments postprandiaux. L'administration exogène du peptide PYY3-36 clivé provoque une inconfort gastro-intestinal. PYY3-36 se lie sélectivement aux récepteurs des neuropeptides Y2 (NPY2R) dans le cerveau et les afférents vagaux.
Le plus grand peptide PYY1-36 active également le NPY1R, exprimé par les afférents vertébraux et les cellules EC dans l'intestin. Les cellules EC étant les principaux détecteurs de stimuli nocifs le long de l'épithélium intestinal, le couplage entre NPY1R et PYY1-36 pourrait vraisemblablement conduire à une hypersensibilité et à un inconfort viscéral. Cependant, peu d'études ont étudié le couplage paracrine entre les cellules EC et L et leurs conséquences sur la douleur viscérale.
L'étude et les résultats
La présente étude a démontré que la diaphonie entre les cellules EC et L entraîne une hypersensibilité viscérale. Premièrement, l'équipe a étudié si l'œstrogène était impliqué dans la sensibilité différentielle des afférents sensoriels muqueux, qui se sont précédemment démontrés comme présentant une activité de base plus élevée chez les souris femelles par rapport aux souris mâles. À cette fin, l'activité des fibres nerveuses afférentes dans les préparations muqueuses ex vivo (EVMAR) a été comparée entre des souris femelles mâles et ovariectomisées (OVX) ou intactes.
Des réponses plus élevées ont été enregistrées chez les femmes par rapport aux hommes, et cette différence a été atténuée chez les femmes OVX. De plus, l'œstrogène a eu un effet marqué sur les mesures comportementales de la sensibilité viscérale, déterminée en évaluant les réponses motrices viscérales à la distension colorectale. Les réponses chez les femelles ont été significativement atténuées lorsque l'ovx a appauvri les œstrogènes. Notamment, un seul traitement des femmes OVX avec un benzoate d'estradiol (EB) a inversé cette atténuation.
De plus, l'équipe a observé que le récepteur alpha des œstrogènes (ERα) était exprimé à des niveaux relativement faibles dans les régions intestinales proximales, mais à des niveaux nettement élevés dans une population clairsemée de cellules, en particulier dans le côlon distal, où la douleur viscérale est la plus gravement perçue. Cet enrichissement de ERα dans le côlon par rapport à l'intestin grêle suggère une spécialisation régionale dans la réactivité des œstrogènes. Par conséquent, ils ont étudié comment la perte d'ERα a un impact sur la sensibilité viscérale et la fonction intestinale.
Alors que les souris mutantes dépourvues d'ERα intestinale n'ont montré aucun changement dans les paramètres métaboliques bruts (par exemple, l'apport alimentaire quotidien, le poids corporel), la motilité colique et les temps de transit gastro-intestinaux ont été significativement accélérés, en particulier chez les femmes. L'épuisement de l'ERα a également réduit la sensibilité afférente muqueuse chez les femmes par rapport aux hommes. Fait intéressant, le traitement aux œstrogènes n'a pas réussi à augmenter la sensibilité viscérale chez les femmes mutantes, indiquant que l'ERα était au cœur de l'amélioration dépendante des œstrogènes de la sensibilité viscérale.
De façon inattendue, les cellules EC manquaient d'ERα, mais ERα s'est avérée se chevaucher complètement avec des cellules exprimant Pyy, en particulier dans le côlon distal. Des expériences supplémentaires ont montré que le PYY1-36 pouvait restaurer complètement la sensibilité intestinale chez les femmes OVX ou après la perte de signalisation des œstrogènes dans l'épithélium intestinal, et que PYY1-36 agit localement pour se lier au NPY1R sur les cellules EC, déclenchant la libération de sérotonine qui améliore l'activité du circuit afférent EC-MuCosal et induit des douleurs à la douleur.
Les chercheurs ont également démontré que le blocage de cette voie pharmacologiquement – soit au niveau du NPY1R ou de la sérotonine 5HT3R – a évoqué l'hypersensibilité viscérale induite par les œstrogènes et PYY1-36. Ces résultats renforcent le rôle central de la voie dans la médiation de la signalisation de la douleur.
Enfin, les chercheurs ont identifié des cibles sensibles aux œstrogènes qui pourraient moduler la sensibilité viscérale en profilant les cellules L triées des femelles OVX traitées par véhicule ou EB. Cela a révélé plusieurs cibles sensibles aux œstrogènes, y compris des cibles ERα connues. Au total, 248 gènes ont été régulés à la hausse et 35 régulés à la baisse, mettant en évidence une large réponse transcriptionnelle dans les cellules L, tandis que seuls quelques gènes sensibles aux œstrogènes ont été identifiés dans les cellules EC triées.
Le récepteur des acides gras à chaîne courte (SCFA), codé par le récepteur olfactif 78 (OLFR78), est devenu le coup supérieur, et son expression dans les cellules L lors du traitement aux œstrogènes a été confirmée. Cependant, l'OLFR78 n'a pas été changé dans les cellules EC après un traitement aux œstrogènes. La préincubation des organes intestinaux femelles atteints d'œstrogènes et les traitant avec de l'acétate (ligand OLFR78) a augmenté de manière significative les réponses des cellules L à l'acétate.
Conclusions
Ensemble, les résultats révèlent comment la signalisation des œstrogènes module les interactions paracrines entre deux sous-types de CEE, illuminant le mécanisme de sensibilité viscérale accrue chez les femmes. PYY1-36 des cellules L initie la cascade cellulaire en amplifiant le toning sérotoninergique dans les cellules EC, activant les afférents spinaux muqueux à proximité. L'œstrogène joue un rôle crucial dans le déclenchement de ces événements en améliorant la libération de PYY et en augmentant la sensibilité des cellules L aux métabolites bactériens (SCFA) par la régulation positive de l'OLFR78.
Les résultats suggèrent également des stratégies thérapeutiques pour des conditions telles que le syndrome du côlon irritable (IBS), y compris l'utilisation combinée d'antagonistes NPY1R et 5HT3R, ainsi que les interventions alimentaires qui réduisent la production de SCFA (par exemple, les régimes à faible teneur en FODMAP).
* Avis important: biorxiv Publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par les pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
