Les scientifiques de l'USC Leonard Davis School of Gerontology ont découvert un lien clé entre des niveaux élevés de fer dans le cerveau et une augmentation des dommages cellulaires chez les personnes qui ont à la fois le syndrome de Down et la maladie d'Alzheimer.
Dans l'étude, les chercheurs ont constaté que le cerveau des personnes diagnostiqué avec le syndrome de Down et la maladie d'Alzheimer (DSAD) avaient deux fois plus de fer et plus de signes de dommages oxydatifs dans les membranes cellulaires par rapport au cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer seule ou de celles sans diagnostic. Les résultats indiquent un processus de mort cellulaire spécifique qui est médiatisé par le fer, et les résultats peuvent aider à expliquer pourquoi les symptômes d'Alzheimer apparaissent souvent plus tôt et plus sévèrement chez les personnes atteintes du syndrome de Down.
C'est un indice majeur qui aide à expliquer les changements uniques et précoces que nous voyons dans le cerveau des personnes atteintes du syndrome de Down qui développent la maladie d'Alzheimer. Nous savons depuis longtemps que les personnes atteintes du syndrome de Down sont plus susceptibles de développer la maladie d'Alzheimer, mais maintenant nous commençons à comprendre comment l'augmentation du fer dans le cerveau pourrait aggraver les choses. «
Max Thorwald, auteur principal de l'étude et boursier postdoctoral au laboratoire du professeur d'université émérite Caleb Finch à l'école USC Leonard Davis
Sommaire
Syndrome de Down et Alzheimer
Le syndrome de Down est causé par une troisième copie supplémentaire, ou trisomie, du chromosome 21. Ce chromosome comprend le gène de la protéine précurseur amyloïde, ou application, qui est impliquée dans la production d'amyloïde-bêta (Aβ), la protéine collante qui forme des plaques révélatrices dans le cerveau des personnes atteintes d'une maladie d'Alzhemer.
Parce que les personnes atteintes du syndrome de Down ont trois copies du gène de l'APP au lieu de deux, ils ont tendance à produire plus de cette protéine. À l'âge de 60 ans, environ la moitié de toutes les personnes atteintes du syndrome de Down montrent des signes de la maladie d'Alzheimer, qui est environ 20 ans plus tôt que dans la population générale.
« Cela rend la compréhension de la biologie du syndrome de Down incroyablement important pour la recherche d'Alzheimer », a déclaré Finch, auteur principal de l'étude.
Les principaux résultats indiquent la ferroptose
L'équipe de recherche a étudié les tissus cérébraux donnés par des personnes atteintes d'Alzheimer, de DSAD et de celles sans diagnostic. Ils se sont concentrés sur le cortex préfrontal – un domaine du cerveau impliqué dans la pensée, la planification et la mémoire – et ont fait plusieurs découvertes importantes:
- Niveaux de fer beaucoup plus élevés dans les cerveaux DSAD: Par rapport aux autres groupes, le cerveau DSAD avait deux fois plus de fer dans le cortex préfrontal. Les scientifiques croient que cette accumulation provient de minuscules fuites de vaisseau sanguin cérébral appelées micro-bordeaux, qui se produisent plus fréquemment dans la DSAD que dans la maladie d'Alzheimer et sont corrélées avec des quantités plus élevées d'applications.
- Plus de dégâts aux membranes cellulaires riches en lipides: Les membranes cellulaires sont faites de composés gras appelés lipides et peuvent être facilement endommagés par le stress chimique. Dans le cerveau DSAD, l'équipe a trouvé plus de sous-produits de ce type de dommages, appelés peroxydation lipidique, par rapport aux quantités du cerveau d'Alzheimer uniquement ou témoin.
- Systèmes de défense antioxydants affaiblis: L'équipe a constaté que l'activité de plusieurs enzymes clés qui protège le cerveau contre les dommages oxydatifs et la réparation des membranes cellulaires était plus faible dans le cerveau DSAD, en particulier dans les zones de la membrane cellulaire appelés radeaux lipidiques.
Ensemble, ces résultats indiquent une augmentation de la ferroptose, un type de mort cellulaire caractérisée par la peroxydation lipidique dépendante du fer, Thorwald a expliqué: « Essentiellement, la construction du fer, entraîne l'oxydation qui endommage les membranes cellulaires et submerge la capacité de la cellule à se protéger. »
Radeaux lipidiques: un hotspot pour les changements de cerveau
Les chercheurs ont accordé une attention particulière aux radeaux lipidiques – de minuscules parties de la membrane cellulaire du cerveau qui jouent un rôle crucial dans la signalisation cellulaire et régulent comment les protéines comme l'APP sont traitées. Ils ont constaté que dans les cerveaux DSAD, les radeaux lipidiques avaient beaucoup plus de dommages oxydatifs et moins d'enzymes protectrices par rapport aux cerveaux d'Alzheimer ou de sain.
Notamment, ces radeaux lipidiques ont également montré une activité accrue de l'enzyme β-sécrétase, qui interagit avec l'APP pour produire des protéines Aβ. La combinaison de plus de dégâts et de plus de production d'Aβ peut favoriser la croissance des plaques amyloïdes, accélérant ainsi la progression d'Alzheimer chez les personnes atteintes du syndrome de Down, a expliqué Finch.
Les variantes rares du syndrome du bas offrent des informations
Les chercheurs ont également étudié de rares cas d'individus atteints du syndrome de la baisse « mosaïque » ou « partiel », dans lequel la troisième copie du chromosome 21 n'est présente que dans un sous-ensemble plus petit des cellules du corps. Ces individus avaient des niveaux d'inférieurs d'applications et de fer dans leur cerveau et avaient tendance à vivre plus longtemps. En revanche, les personnes atteintes de Trisomy 21 et DSAD ont eu une durée de vie plus courte et des niveaux plus élevés de lésions cérébrales.
« Ces cas soutiennent vraiment l'idée que la quantité d'application – et le fer qui l'accompagne – importe beaucoup de la façon dont la maladie progresse », a déclaré Finch.
En avant
L'équipe affirme que leurs résultats pourraient aider à guider les traitements futurs, en particulier pour les personnes atteintes du syndrome de Down qui sont à haut risque d'Alzheimer. Les premières recherches sur la souris suggèrent que les traitements chélateurs en fer, dans lesquels la médecine se lie aux ions métalliques et leur permet de quitter le corps, peut réduire les indicateurs de la pathologie d'Alzheimer, a noté Thorwald.
« Les médicaments qui éliminent le fer du cerveau ou aident à renforcer les systèmes antioxydants pourraient offrir un nouvel espoir », a déclaré Thorwald. « Nous voyons maintenant à quel point il est important de traiter non seulement les plaques amyloïdes, mais aussi les facteurs qui peuvent accélérer le développement de ces plaques. »
