Le système immunitaire inné est la première ligne de défense du corps contre les agents pathogènes et les substances étrangères. Un composant essentiel de ce système est les récepteurs de reconnaissance de motifs, qui reconnaissent l'ARN non-soi – comme celui des virus et des bactéries – et déclenchent une réponse immunitaire. Une équipe de chercheurs de LMU dirigée par le professeur immunologue Veit Hornung et le professeur de chimiste Thomas Carell a maintenant déchiffré le mécanisme moléculaire par lequel certaines modifications de l'ARN échappent à ces récepteurs – un mécanisme clé pour le développement de la thérapeutique de l'ARN et des vaccins d'ARNm.
Les principaux récepteurs de reconnaissance de motifs pour identifier l'ARN étranger sont les récepteurs de type péage TLR7 et TLR8, qui sont situés dans des organites cellulaires spécifiques appelées endolysosomes. Cependant, les ARN doivent d'abord être décomposés par certaines enzymes dans les endolysosomes avant de pouvoir être reconnus par les récepteurs – et c'est pourquoi l'ARN modifié n'est pas reconnu: « Nous avons pu montrer pour la première fois que l'ARN modifié contenant une pseudouridine au lieu de l'uridine est moins facilement traité par les enzymes lysosomales. Fragments, « explique Marleen Béruti, co-pri-premier auteur de l'étude aux côtés de Mirko Wagner.
La pseudouridine est une modification des ARN cellulaires qui est répandue dans la nature, en particulier dans l'ARN vertébré. En 2005, une étude révolutionnaire a montré que la pseudouridine dans l'ARNm synthétique réduit considérablement la réponse immunitaire. Ces connaissances ont constitué la base du développement de la thérapeutique à l'ARN et des vaccins d'ARNm. Dans certains vaccins d'ARNm contre Covid-19, par exemple, une modification connexe appelée N1-méthylpseudouridine a été utilisée, qui, lorsqu'elle est incorporée dans l'ARN, n'est pas non plus reconnue par les récepteurs. Le mécanisme identifié par les chercheurs explique désormais mécaniquement pourquoi les ARNm modifiés ne provoquent pas une inflammation excessive, ce qui est particulièrement important pour l'application généralisée de cette technologie.
Les auteurs sont convaincus que les nouvelles résultats offrent des points de départ importants pour le développement ciblé futur de médicaments à base d'ARN.
Et, bien sûr, il est également fondamentalement important de comprendre pourquoi le propre ARN du corps n'est pas reconnu. Nous étudions actuellement en détail le rôle que la pseudouridine joue dans ce processus. «
Professeur Veit Hornung, immunologue
