Bien que la metformine soit le médicament incontournable pour gérer le diabète de type 2 depuis plus de 60 ans, les chercheurs n'ont toujours pas une image complète de la façon dont cela fonctionne. Des scientifiques du Baylor College of Medicine et des collaborateurs internationaux ont découvert un nouvel acteur non reconnu, les effets cliniquement pertinents de la metformine: le cerveau. En découvrant une voie cérébrale impliquée dans l'action antidiabétique de la metformine, les chercheurs ont découvert de nouvelles possibilités de traitement plus efficacement et avec précision du diabète. L'étude est apparue dans Avancées scientifiques.
« Il a été largement admis que la metformine abaisse la glycémie principalement en réduisant le débit de glucose dans le foie. D'autres études ont constaté qu'elle agit par l'intestin », a déclaré l'auteur correspondant, le Dr Makoto Fukuda, professeur agrégé de pédiatrie – nutrition chez Baylor. « Nous avons examiné le cerveau car il est largement reconnu comme un régulateur clé du métabolisme du glucose du corps entier. Nous avons étudié si et comment le cerveau contribue aux effets anti-diabétiques de la metformine. »
L'équipe s'est concentrée sur une petite protéine appelée Rap1, trouvée dans une partie spécifique du cerveau connu sous le nom d'hypothalamus ventromédial (VMH). Les chercheurs ont découvert que la capacité de la metformine à abaisser la glycémie à des doses cliniquement pertinentes dépend de la désactivation de Rap1 dans cette région du cerveau.
Pour tester cela, le Fukuda Lab et ses collègues ont utilisé des souris génétiquement modifiées qui manquaient de rap1 dans leur VMH. Ces souris ont reçu un régime riche en graisses pour imiter le diabète de type 2. Lorsqu'on lui donne de faibles doses de metformine, le médicament n'a pas baissé leur glycémie. Cependant, d'autres médicaments contre le diabète comme l'insuline et les agonistes du GLP-1 fonctionnaient encore.
Pour montrer en outre que le cerveau est un acteur clé, les chercheurs ont injecté de minuscules quantités de metformine directement dans le cerveau des souris diabétiques. Le résultat a été une baisse significative de la glycémie, même avec des doses des milliers de fois plus petites que ce qui est généralement donné par la bouche.
« Nous avons également étudié les cellules du VMH impliquées dans la médiation des effets de la metformine », a déclaré Fukuda. « Nous avons constaté que les neurones SF1 sont activés lorsque la metformine est introduite dans le cerveau, ce qui suggère qu'ils sont directement impliqués dans l'action du médicament. »
En utilisant des tranches de cerveau, les scientifiques ont enregistré l'activité électrique de ces neurones. La metformine a rendu la plupart d'entre eux plus active, mais seulement si Rap1 était présent. Chez les souris dépourvues de RAP1 dans ces neurones, la metformine n'a eu aucun effet, montrant que RAP1 est essentiel pour que la metformine « allume » ces cellules cérébrales et abaissent la glycémie.
« Cette découverte change la façon dont nous pensons à la metformine », a déclaré Fukuda. « Cela ne fonctionne pas seulement dans le foie ou l'intestin, il agit également dans le cerveau. Nous avons constaté que si le foie et les intestins ont besoin de concentrations élevées du médicament pour répondre, le cerveau réagit à des niveaux beaucoup plus faibles. »
Bien que peu de médicaments anti-diabétiques agissent sur le cerveau, cette étude montre que la metformine largement utilisée l'a fait depuis le début. « Ces résultats ouvrent la porte au développement de nouveaux traitements du diabète qui ciblent directement cette voie dans le cerveau », a déclaré Fukuda. « En outre, la metformine est connue pour d'autres avantages pour la santé, comme le ralentissement du vieillissement cérébral. Nous prévoyons de déterminer si cette même signalisation du cerveau RAP1 est responsable d'autres effets bien documentés du médicament sur le cerveau. »
Les autres contributeurs à ce travail incluent Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin HE, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B de la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li et Yong Xu. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University – Japon et Meiji University – Japon.
This work was supported by grants from: National Institutes of Health (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), American Heart Association (14bgia20460080, 15post22500012) et American Diabetes Association (1-17-PDF-138). Un soutien supplémentaire a été fourni par la Uehara Memorial Foundation, la Takeda Science Foundation, la Japan Foundation for Applied Enzymology et le RMN and Drug Metabolism Core au Baylor College of Medicine.
