Une nouvelle génération de technologie CRISPR développée à l'UNSW Sydney offre une voie plus sûre pour traiter les maladies génétiques comme les drépanocytaires, tout en prouvant hors de doute que les étiquettes chimiques sur l'ADN – souvent considérées comme un peu plus que les cobwebs génétiques – silence activement.
Pendant des décennies, les scientifiques ont débattu de la question de savoir si les groupes méthyles – petits grappes chimiques qui s'accumulent sur l'ADN – sont simplement des détritus qui s'accumulent dans le génome où les gènes sont désactivés, ou la cause réelle de la répression des gènes.
Mais maintenant, des chercheurs de l'UNSW, en collaboration avec des collègues aux États-Unis, au St Jude Children's Research Hospital (Memphis), ont montré un article publié récemment dans Communications de la natureque l'élimination de ces étiquettes peut remettre les gènes, confirmant que la méthylation n'est pas seulement corrélée avec le silence, mais directement responsable de cela.
Nous avons montré très clairement que si vous brossez les toiles d'araignée, le gène s'allume. Et lorsque nous avons ajouté les groupes méthyle aux gènes, ils se sont encore éteints. Donc, ces composés ne sont pas des toiles d'araignée – ce sont des ancres. «
Professeur Merlin Crossley, auteur principal de l'étude, vice-chancelier adjoint de la qualité académique de l'UNSW
Sommaire
Une brève histoire de CRISPR
CRISPR – autrement connu sous le nom de répétitions palindromiques courtes régulièrement entre placements régulièrement – constitue la base de la technologie d'édition génétique qui permet aux scientifiques de trouver et de changer des sections défectueuses d'ADN, souvent en les remplaçant par des sections saines.
Il exploite ce qui est déjà un processus naturel, observé pour la première fois chez les bactéries combattant les virus envahissants en «snippant» les volets de l'ADN virus.
La première génération d'outils de laboratoire CRISPR a fonctionné de cette manière, en coupant les séquences d'ADN pour désactiver les gènes défectueux. La deuxième génération a permis aux chercheurs de zoomer et de corriger les lettres individuelles dans le code génétique. Mais les deux approches impliquaient de faire des coupes au code génétique, qui comporte le risque de changements indésirables qui pourraient causer d'autres problèmes de santé.
Mais la troisième génération – connue sous le nom d'édition épigénétique – regarde la surface des gènes trouvés dans le noyau de chaque cellule du corps. Plutôt que de couper les brins d'ADN pour éliminer ou modifier les gènes défectueux, cette méthode élimine les groupes méthyle attachés à des gènes silencieux ou supprimés.
MALADIES DÉSILLE
Les chercheurs affirment que l'édition épigénétique pourrait être utilisée pour traiter les personnes affectées par les maladies liées aux cellules falles, qui sont des mutations génétiques qui modifient la forme et la fonction des globules rouges, entraînant des douleurs chroniques, des dommages aux organes et une espérance de vie réduite.
« Chaque fois que vous coupez l'ADN, il y a un risque de cancer. Et si vous faites une thérapie génique pour une maladie à vie, c'est un mauvais type de risque », explique le professeur Crossley.
« Mais si nous pouvons faire une thérapie génique qui n'implique pas de couler des brins d'ADN, alors nous évitons ces pièges potentiels. »
Au lieu de couper, la nouvelle méthode utilise un système CRISPR modifié pour fournir des enzymes qui éliminent les groupes méthyle de l'ADN – soulevant efficacement les freins sur les gènes silencieux. Le gène de la globine fœtale joue un rôle crucial dans la délivrance du sang oxygéné à un fœtus en développement in utero, et les chercheurs disent que le réactiver après la naissance pourrait fournir une solution de contournement soignée pour le gène de la globine adulte défectueux qui a causé des maladies de la drépanocytose.
« Vous pouvez penser au gène de la globine fœtale comme les roues d'entraînement sur le vélo d'un enfant », explique le professeur Crossley. « Nous pensons que nous pouvons les faire travailler à nouveau chez des personnes qui ont besoin de nouvelles roues. »
La vue d'ensemble
Jusqu'à présent, tous les travaux pour y parvenir ont été effectués dans un laboratoire sur les cellules humaines dans un tube de test à l'UNSW et à Memphis.
Le co-auteur de l'étude, le professeur Kate Quinlan, affirme que la découverte est non seulement prometteuse pour les personnes atteintes de drépanocytose, mais sur d'autres maladies génétiques où la mise en œuvre de certains gènes en modifiant les groupes méthyle évite d'avoir à couper les brins d'ADN.
« Nous sommes enthousiasmés par l'avenir de l'édition épigénétique, car notre étude montre qu'elle nous permet d'augmenter l'expression des gènes sans modifier la séquence d'ADN. Les thérapies basées sur cette technologie sont susceptibles d'avoir un risque réduit d'effets négatifs imprévus par rapport au CRISPR de première ou de deuxième génération », dit-elle.
Dans quelques années – une fois que les tests chez les animaux et les essais cliniques étaient terminés – les médecins utilisant la nouvelle méthode pour traiter les maladies falciques commenceraient par collecter certaines des cellules souches sanguines du patient qui fabriquent de nouvelles globules rouges. Dans un laboratoire, ils utiliseraient l'édition épigénétique pour éliminer les étiquettes chimiques méthyl du gène de la globine fœtale pour la réactiver. Ensuite, les cellules éditées seraient renvoyées au patient, où elles se replient dans la moelle osseuse et commencent à produire des cellules sanguines mieux fonctionnantes.
La route à venir
Ensuite, les chercheurs d'UNSW & St Jude testeront l'efficacité de ces approches dans les modèles animaux, mais essaieront également des outils plus liés à CRISPR.
« La chose la plus importante est peut-être qu'il est désormais possible de cibler les molécules vers des gènes individuels », explique le professeur Crossley.
« Ici, nous avons supprimé ou ajouté des groupes méthyle, mais ce n'est que le début, il y a d'autres changements que l'on pourrait apporter qui augmenteraient nos capacités pour modifier la production de gènes à des fins thérapeutiques et agricoles. C'est le tout début de l'âge du nouvel âge. »
