Une nouvelle étude, dirigée par des chercheurs de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP), a identifié de minuscules morceaux d'ARN messager qui manquent dans des tumeurs pédiatriques de gliome de haut grade mais pas dans les tissus cérébraux normaux. La recherche préclinique indique que ces fragments d'ARN manquants peuvent rendre les tumeurs difficiles à traiter plus sensibles à l'immunothérapie. Les résultats ont été récemment publiés dans la revue Rapports cellulaires.
L'un des plus grands défis auxquels est confrontée la recherche sur le cancer est la nécessité de trouver des thérapies sûres et efficaces pour les types les plus agressifs de tumeurs cérébrales. Les immunothérapies adoptives avec des cellules CAR-T sont prometteuses; Cependant, ils ciblent souvent également des cellules saines, qui partagent la plupart des protéines de surface avec des cellules cancéreuses. Bien que ces dommages collatéraux puissent être tolérables chez les patients atteints de certains types de cancer du sang, dans le cerveau, l'essuyage des neurones sains est inacceptable. Cela signifie que une connaissance approfondie des modèles d'expression génique exclusive aux cellules tumorales est critique.
Un moyen potentiel de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour les tumeurs cérébrales peut résider dans un épissage alternatif, un processus par lequel un seul gène produit plusieurs protéines en réorganisant les exons, les éléments constitutifs de l'ARN messager, dans différentes combinaisons. Les chercheurs soupçonnaient que l'épissage dans les cellules de gliome peut différer de l'épissage dans les cellules cérébrales normales, ce qui pourrait aider à concevoir de nouvelles interventions thérapeutiques.
Dans cette étude, les chercheurs ont constaté que les analyses antérieures de séquençage d'ARN de gliomes de haut grade ne tenaient pas compte de certains exons très courts appelés «microexons». Une analyse plus approfondie a révélé que dans le gliome, bon nombre de ces microexons ne sont pas incorporés dans des ARN messager codant pour des protéines de surface importantes, y compris la molécule d'adhésion des cellules neuronales connu sous le nom de NRCAM. Pour que les cellules cérébrales normales établissent des contacts étroits connus sous le nom de synapses, la NRCAM pleine longueur est nécessaire, mais dans les gliomes pédiatriques de haut grade, deux microexons NRCAM ont été systématiquement ignorés, résultant en une structure protéique distincte avec une fonction inconnue.
Lorsque vous étudiez ces microexons plus en détail, les chercheurs ont constaté que la version raccourcie de NRCAM générée par le saut de microexon était essentielle pour la migration et l'invasion des cellules cancéreuses dans les boîtes de Pétri et pour la croissance tumorale dans un modèle de souris préclinique implanté avec des cellules de gliome. Cela fait de la version spécifique au gliome de NRCAM une cible d'immunothérapie particulièrement attrayante car les tumeurs ne pourront pas l'arrêter facilement.
Bien que les microexons peuvent être faibles, les effets qu'ils ont sur la structure des protéines globaux sont assez profonds. «
Andrei Thomas-Tikhonenko, PhD, auteur de l'étude principale, chef de la Division de la pathobiologie du cancer à Chop and Professor, Département de pathologie et de médecine de laboratoire, Perelman School of Medicine, Université de Pennsylvanie
« Parce que le saut des microexons NRCAM modifie profondément la conformation des protéines, nous avons pu développer un anticorps monoclonal de souris contre la version spécifique au gliome de NRCAM. Lorsqu'ils sont mélangés avec des cellules de gliome, l'anticorps a fonctionné comme un haut-lideur, » peinture « les cellules de gliome et les marquant pour tuer par les cellules T armé avec un récepteur immunitaire pour les » antibodies de souris pour les antibodies « .
« En plus de développer ces récepteurs immunitaires cliniquement, nous utilisons activement nos expériences de preuve de principe pour concevoir des immunothérapeutiques traditionnels à base de cellules de voiture qui ciblent sélectivement les cellules de gliome », a déclaré le premier laboratoire de l'auteur de l'étude, PhD. « Cela pourrait également changer la façon dont nous trouvons de nouvelles cibles dans d'autres tumeurs solides. »
Les prochaines étapes de ce travail consisteront à étendre la recherche préclinique et à identifier une forme spécifique d'immunothérapie qui pourrait potentiellement être explorée dans un essai clinique. Les chercheurs ont également noté que des mécanismes moléculaires similaires ont été observés dans d'autres tumeurs tels que le glioblastome multiforme et les cancers d'origine neuroendocrine, qui pourraient également être ciblés avec des immunothérapeutiques dirigés par NRCAM.
This study was supported mainly by the CureSearch for Children's Cancer Foundation Acceleration Initiative and also by the National Institutes of Health grants U01 CA232563, R03 CA293992, R01 HG013359, UG3 CA290451 and R01 EB026892, and NIH training grants T32 CA115299, T32 HL007150 and T32 CA009140. Un soutien supplémentaire a été fourni par le Programme de bourses de recherche des diplômés de la National Science Foundation, le Next Genertists Award des scientifiques de la Cancer Research Society, le Children's Brain Tumor Network, la Fondation Chad Tough et la chaise de Mildred L. Roeckle en pathologie à l'hôpital pour enfants de Philadelphie.
