Les translocations sont des erreurs chromosomiques « coupées et coller » qui conduisent de nombreux lymphomes, un type de cancer du sang et la sixième forme la plus courante de cancer dans l'ensemble. Cela comprend le lymphome à cellules du manteau, un sous-type rare mais agressif diagnostiqué chez environ une personne sur 100 000 chaque année.
Les translocations sont connues pour déclencher le cancer en modifiant l'activité des gènes près des points d'arrêt où les chromosomes se renforcent et rejoignent. Par exemple, une translocation peut couper accidentellement un gène en deux, faire taire son activité ou créer de nouvelles protéines hybrides qui aident à promouvoir le cancer.
Une étude publiée aujourd'hui dans Recherche des acides nucléiques montre une nouvelle façon dont les translocations favorisent le cancer. La translocation la plus généralement trouvée dans le lymphome à cellules du manteau entraîne un puissant élément de régulation dans une nouvelle zone du génome humain, où sa nouvelle position lui permet de stimuler l'activité non seulement un mais 50 gènes à la fois.
La découverte de ce mécanisme de recâblage du génome montre que l'accent traditionnel sur la poignée de gènes aux points d'arrêt chromosomique est trop étroit. L'étude élargit également considérablement la liste des cibles médicamenteuses potentielles pour le lymphome à cellules du manteau, pour laquelle il n'y a pas de remède connu.
« Nous ne nous attendions pas à voir une seule translocation stimuler l'expression de près de 7% de tous les gènes sur un seul chromosome. Les ondulations de perturbation sont beaucoup plus importantes que prévu, et identifient également les nouveaux gènes de pilote de cancer, chacun représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle », explique le Dr Renée Beekman, auteur correspondant de l'étude et chercheur au Center for Genomic Regulation (CRG) dans Barcelona.
Dans le lymphome à cellules du manteau, un morceau de chromosome 14 échange des lieux avec un morceau de chromosome 11. Un élément de régulation du gène appelé Igh Enhancer, qui stimule normalement l'activité de la production d'anticorps dans des cellules B saines, atterrit juste à côté de CCND1, un gène qui aide les cellules à se diviser. L'activateur traite CCND1 comme s'il s'agissait d'un gène codant pour les anticorps, renforçant son activité et alimentant la maladie.
Des recherches antérieures ont montré que l'augmentation de l'expression de CCND1 seule est insuffisante pour lancer la formation de lymphome à cellules du manteau. Pour comprendre pourquoi, les scientifiques ont d'abord créé des translocations dans des cellules dans un plat. Ils ont utilisé CRISPR pour reproduire la rupture exacte du chromosome observée chez les patients.
« Nous avons construit un système pour générer des translocations dans des cellules B saines. Parce que ce sont des cellules conçues, nous pouvons effectuer des expériences qui sont techniquement ou éthiquement irréalisables avec les tissus des patients, ce qui en fait un modèle de maladie précoce très utile », explique le Dr Roser Zaurin, co-auteur de l'étude.
Les expériences ont révélé que plus de cinquante gènes le long de l'ensemble du chromosome 11 étaient beaucoup plus actifs après la translocation. La translocation a affecté l'activité des gènes dans 50 millions de paires de bases, un espace nettement plus grand que ce qui le pensait précédemment.
La façon dont l'ADN se replie à l'intérieur des cellules techniques a révélé pourquoi la translocation affecte tant de gènes à la fois. « Les boucles d'ADN à l'intérieur des cellules. C'est ce qui rapproche deux segments d'ADN qui sont loin l'un de l'autre dans un espace bidimensionnel dans une boucle tridimensionnelle. étude.
Curieusement, la plupart des gènes affectés par l'activateur n'étaient pas silencieux pour commencer. L'Amphancer IGH compose simplement leur activité. Cette nuance biologique peut expliquer pourquoi la même translocation peut avoir des conséquences différentes dans différents types de cellules ou étapes de développement. Seuls les gènes qui étaient déjà actifs sont boostés.
Les résultats pourraient conduire à de nouvelles stratégies pour la détection à un stade précoce des lymphomes à cellules du manteau. « Parce que l'activateur suralimente principalement les gènes qui étaient déjà actifs dans la toute première cellule B qui acquiert l'échange, le profilage épigénétique des cellules à risque pourrait repérer des combinaisons dangereuses avant l'apparition d'un lymphome à cellules de manteau », explique le Dr Beekman.
Les auteurs de l'étude ont ensuite prévu d'étudier exactement comment les gènes nouvellement identifiés contribuent à l'initiation et à la progression du lymphome. La compréhension et finalement interrompre les effets de la translocation chromosomique pourrait produire des thérapies plus larges et plus durables pour le lymphome à cellules manteau et d'autres types de cancers entraînés par des échanges chromosomiques.
