Une équipe de scientifiques dirigée par l'Institut des sciences gliales (IGS) à l'école de médecine de la Case Western Reserve University a découvert un « frein » intégré qui contrôle lorsque les cellules cérébrales clés mûrissent. Dans la sclérose en plaques (MS), ce frein semble rester trop longtemps, laissant les cellules incapables de réparer les dommages causés par la maladie.
L'étude, publiée aujourd'hui dans la revue Celluleidentifie un nouveau cadre pour la façon dont les cellules contrôlent quand ils mûrissent. La découverte présente également une approche potentielle de médecine régénérative pour réparer les dommages causés par la SEP et les maladies similaires affectant le système nerveux.
Les dommages à la myéline entraînent un handicap dans la SEP, et les seules cellules qui peuvent la réparer sont des cellules gliales appelées oligodendrocytes. En identifiant le frein moléculaire qui contrôle lorsque les oligodendrocytes mûrissent, nous révélons un chemin clair pour débloquer le propre programme de réparation du cerveau. «
Paul Tesar, Auteur principal de l'étude, Directeur de l'Institut des sciences gliales et du Dr Donald et Ruth Weber Goodman Professeur de thérapies innovantes, School of Medicine
L'équipe s'efforce maintenant de comprendre pourquoi cet état immature est renforcé dans le cerveau de la SEP et si ce même cadre fonctionne dans d'autres types de cellules ou contribue à la réparation au point mort dans d'autres maladies.
« La SEP est une maladie progressive qui s'aggrave avec le temps et les patients manquent encore de thérapies qui peuvent restaurer la myéline qu'ils ont perdue », a déclaré Tesar. « Nous pensons que ces nouvelles idées aideront à tenir la promesse de thérapies régénératives dont les patients atteints de SEP ont si urgemment besoin. »
L'étude s'est concentrée sur les oligodendrocytes, qui enveloppent les neurones dans des gaines de myéline protectrices qui sont perdues dans la SEP. Les oligodendrocytes appartiennent à une catégorie de cellules connues sous le nom de glie, qui comprennent plus de la moitié des cellules de notre système nerveux mais ont été largement négligées par les scientifiques en faveur des neurones. L'IGS a été créée l'année dernière à Case Western Reserve pour comprendre comment ces cellules vitales fonctionnent en santé et en maladie.
Pour comprendre comment les oligodendrocytes acquièrent leur capacité à des neurones myélinaires, les scientifiques de l'IGS ont suivi des milliers de changements moléculaires alors que les cellules immatures se sont développées en oligodendrocytes matures et formant la myéline. Une protéine, appelée Sox6, s'est démarquée.
L'équipe a constaté que Sox6 agissait comme un frein, bloquant les cellules dans un état immature à travers un phénomène appelé «fusion du gène». Ce frein est essentiel dans le développement du cerveau sain car il empêche la formation prématurée de la myéline et garantit que les oligodendrocytes mûrissent au bon endroit et au bon moment. Mais dans la SEP, ce mécanisme de synchronisation normalement protecteur semble rester coincé.
« Nous avons été surpris de constater que Sox6 peut contrôler si étroitement lorsque les oligodendrocytes mûrissent », a déclaré Kevin Allan, auteur co-dirigé de l'étude et récent diplômé du programme de formation des scientifiques médicaux de la School of Medicine. « Cela nous donne une explication potentielle pour expliquer pourquoi ces cellules ne peuvent souvent pas remyer les neurones endommagés dans des maladies comme la SEP. »
Lorsque les chercheurs ont examiné les données des tissus cérébraux de personnes atteintes de SEP, ils ont vu un nombre inhabituellement élevé de cellules coincées dans cet état immature lié à Sox6. Mais cette maturation au point mort semble être spécifique à la SEP: il n'y avait aucune preuve de celui-ci dans les échantillons de patients atteints de maladie d'Alzheimer et de Parkinson.
Pour tester si la libération du frein pourrait accélérer le développement, l'équipe a utilisé un médicament moléculaire ciblé appelé oligonucléotide antisens (ASO) pour réduire SOX6 dans les modèles de souris. En quelques jours, les cellules traitées ont mûri et ont commencé à myélinder les neurones à proximité.
« Nos résultats suggèrent que les oligodendrocytes dans la SEP ne sont pas définitivement brisés, mais peuvent simplement être bloqués », a déclaré Jesse Zhan, auteur co-dirigé de l'étude et étudiant en médecine dans le programme de formation des scientifiques médicaux de l'école de médecine. « Plus important encore, nous montrons qu'il est possible de libérer les freins sur ces cellules pour reprendre leurs fonctions vitales dans le cerveau. »
Les collaborateurs supplémentaires et les chercheurs contributifs sont Andrew Morton, Erin Cohn, Marissa Scavuzzo, Anushka Nikhil, Matthew Elitt, Benjamin Clayton, Lucille Hu, Elizabeth Shick, Hannah Olsen, Daniel Factor, Peter Scacheri et Tyler Miller de la Case Western Reserve School of Medicine; Gemma Bachmann et Berit Powers d'Ionis Pharmaceuticals; Jonathan Henninger et Richard Young du Whitehead Institute; et Jost Vrabic et Charles Lin du Baylor College of Medicine.
L'étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health, du Howard Hughes Medical Institute, de la New York Stem Cell Foundation et de la National Multiple Sclerosis Society. STF5 Care et les familles Annadata, Enrile, Geller, Goodman, Long, Peterson, Walter et Weidenthal ont apporté un soutien philanthropique.
