Pourquoi une maladie affectant les vaisseaux sanguins des poumons pourrait-elle également perturber les circuits cérébraux impliqués dans la mémoire et la pensée ? Les chercheurs étudient un lien inattendu entre la maladie vasculaire pulmonaire et le déclin neurologique.
Commentaire : La déficience cérébelleuse associée à l’hypertension artérielle pulmonaire étend les preuves liant les maladies cardiométaboliques et neurodégénératives. Crédit d’image : mochi mambo / Shutterstock
Dans un commentaire récent publié dans Le Journal d’Investigation Cliniqueles auteurs ont exploré les mécanismes proposés liant l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP) à la neurodégénérescence cérébelleuse, en se concentrant sur le dysfonctionnement lysosomal, l’accumulation d’oxystérol et l’activation microgliale.
Sommaire
Arrière-plan
Les troubles cardiovasculaires et métaboliques sont associés à un risque accru de troubles cognitifs, tandis que certains des mécanismes sous-jacents peuvent également contribuer à la neurodégénérescence. L’inflammation systémique peut également être un facteur de connexion ; les mécanismes impliqués restent mal compris. Microglies, cellules immunitaires spécialisées résidant dans le système nerveux central (SNC), aident à soutenir les neurones en surveillant leur environnement et en maintenant les synapses et les tissus cérébraux. Des réponses inflammatoires dérégulées peuvent entraîner une neuroinflammation et des lésions neuronales. Une fonction lysosomale altérée et un métabolisme lipidique anormal pourraient contribuer aux complications neurologiques associées aux troubles vasculaires systémiques. Définir ces mécanismes pourrait améliorer la compréhension des complications neurodégénératives liées aux maladies cardio-pulmonaires.
Dysfonctionnement cérébelleux chez les personnes atteintes d’HTAP
L’HTAP est une maladie inflammatoire systémique grave dans laquelle les petites artères pulmonaires se rétrécissent et se raidissent. L’inflammation et une altération du métabolisme des lipides lysosomal dans les cellules endothéliales artérielles pulmonaires peuvent contribuer à cette affection. Plus récemment, Okawa, Shi et leurs collègues ont découvert une association entre l’HTAP et la dégénérescence d’un circuit neuronal reliant le cervelet gauche au gyrus frontal supérieur gauche.
Imagerie par résonance magnétique structurelle et fonctionnelle (IRM) les données du ROYAUME-UNI La biobanque a révélé que les individus atteints d’HTAP présentaient un volume de substance blanche cérébelleuse réduit, des gyri frontaux plus fins et une connectivité cervelet-frontal plus faible que les témoins. Ces résultats ont ensuite été confirmés dans une cohorte plus petite de patients rigoureusement diagnostiqués. Les anomalies neurologiques sont compatibles avec des difficultés associées à une connectivité cérébelleuse-frontale altérée, notamment une vitesse de traitement réduite, une mémoire de travail altérée, une fonction exécutive aggravée, une diminution du raisonnement abstrait et une capacité réduite à résoudre des problèmes.
Des anomalies neurologiques comparables n’ont pas été observées chez les patients présentant des affections cardio-pulmonaires associées, ce qui suggère qu’une perfusion cérébrale réduite ou une oxygénation réduite ne peuvent pas à elles seules expliquer entièrement les résultats associés à l’HTAP.
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est causée par un rétrécissement et un raidissement de l’artère pulmonaire. Les recherches menées par Okawa, Shi et ses collègues (10) ont montré qu’en plus du dysfonctionnement cardio-pulmonaire, l’HTAP est associée à la neurodégénérescence cérébelleuse. (A) Mécaniquement, leurs travaux suggèrent une pathogenèse commune impliquant un dysfonctionnement lysosomal dans les cellules endothéliales et les microglies. (B) Dans l’HTAP, une acidification lysosomale altérée par l’ATPase vacuolaire (V-ATPase) augmente la production d’oxystérol, exacerbant l’inflammation locale et systémique. Cet effet est limité par la régulation positive du coactivateur du récepteur nucléaire 7 (NCOA7), qui se lie à l’une des sous-unités de la V-ATPase. Par conséquent, le déficit en NCOA7 est associé à une HTAP plus sévère. Figure créée avec l’aide de ChatGPT/OpenAI
Mécanismes potentiels liant l’HTAP à la neurodégénérescence
Une explication proposée implique un dysfonctionnement lysosomal partagé dans les cellules endothéliales de l’artère pulmonaire et les microglies. Les lysosomes sont des organites cellulaires qui dégradent et recyclent les protéines et les lipides. Le bon fonctionnement des lysosomals dépend du maintien d’un environnement interne acide.
Dans l’HTAP, une acidification lysosomale altérée peut piéger les lipides et favoriser leur oxydation, augmentant ainsi la production d’oxystérol dans les cellules endothéliales de l’artère pulmonaire. Ces changements contribuent à l’inflammation et au dysfonctionnement endothélial, augmentant ainsi la résistance vasculaire pulmonaire. Des perturbations similaires peuvent survenir dans le cerveau, contribuant potentiellement à la neurodégénérescence.
Les oxystérols sont des dérivés oxydés du cholestérol impliqués dans les processus inflammatoires et cardiovasculaires. Leur accumulation peut stimuler l’activation microgliale et les réponses inflammatoires. Les microglies activées aident à protéger et à éliminer les tissus neuronaux endommagés. Les microglies peuvent adopter différents états fonctionnels, y compris ceux impliqués dans la réparation des tissus, mais une inflammation dérégulée persistante peut favoriser des lésions et un dysfonctionnement neuronal.
Le commentaire note également que l’inflammation systémique peut affecter l’activité microgliale. La relation précise entre les médiateurs inflammatoires circulants, les oxystérols et la neurodégénérescence reste floue.
Rôle du coactivateur des récepteurs nucléaires 7 (NCOA7) en protection lysosomale
NCOA7 est une protéine impliquée dans le maintien de la fonction lysosomale et se lie à l’adénosine triphosphatase de type vacuolaire (V-ATPase), une pompe à protons qui aide à maintenir l’environnement acide nécessaire à l’activité lysosomale.
Des preuves antérieures associent une variante génétique associée à une expression réduite de NCOA7 à une HTAP plus grave. Dans une enquête plus récente, une variante associée à une expression accrue de NCOA7 a été associée à des niveaux plus faibles de médiateurs inflammatoires circulants et à une meilleure connectivité cérébelleuse-frontale, suggérant un rôle potentiellement protecteur.
Dans les modèles murins, le déficit en NCOA7 a aggravé le dysfonctionnement lysosomal, l’accumulation d’oxystérol et l’inflammation. La dégénérescence cérébelleuse était également plus grave chez les souris déficientes en NCOA7. Dans des expériences impliquant des cellules microgliales humaines en culture, NCOA7 a inhibé la fonction lysosomale et la phagocytose, augmenté l’accumulation d’oxystérol intracellulaire et augmenté l’expression des cytokines inflammatoires. Ensemble, ces observations suggèrent que NCOA7 aide à protéger les cellules des conséquences inflammatoires d’un métabolisme lipidique lysosomal altéré.
L’expression cérébelleuse de NCOA7 a augmenté chez les humains et les souris atteintes d’HTAP, soulevant la possibilité d’une réponse protectrice compensatoire. L’activité réduite de NCOA7 peut agir comme un « deuxième coup » qui aggrave la gravité de la maladie.
Implications cliniques et potentiel thérapeutique
Les résultats suggèrent un mécanisme biologique commun reliant la maladie vasculaire pulmonaire et le dysfonctionnement neurologique. Comprendre comment les anomalies lysosomales influencent les cellules endothéliales et les microglies peut aider à identifier les mécanismes sous-jacents à la neurodégénérescence associée à l’HTAP.
La protection lysosomale et les stratégies visant à réduire l’accumulation intracellulaire d’oxystérol représentent des orientations potentielles de recherche thérapeutique. Ces approches restent expérimentales et les preuves disponibles n’établissent pas leur efficacité clinique ni ne prouvent que le mécanisme proposé provoque une neurodégénérescence chez les patients. Les études cliniques doivent déterminer si le ciblage du dysfonctionnement lysosomal peut prévenir les complications neurologiques de l’HTAP.
Lacunes de la recherche et orientations futures
Des questions importantes demeurent concernant la susceptibilité des microglies cérébelleuses aux perturbations lysosomales et le rôle potentiel des oxystérols circulants et des métabolites des acides biliaires dans leur activation. Les microglies cérébelleuses pourraient être particulièrement sensibles aux stimuli inflammatoires, ce qui pourrait expliquer la spécificité régionale des anomalies. Les chercheurs doivent également déterminer si les lésions de la barrière hémato-encéphalique induites par l’oxystérol augmentent l’exposition microgliale aux médiateurs inflammatoires circulants.
De futures recherches utilisant des modèles de souris présentant une délétion sélective de NCOA7 dans les cellules microgliales ou endothéliales pourraient aider à distinguer les mécanismes spécifiques aux cellules. Les chercheurs doivent également déterminer si les anomalies neurologiques proviennent d’une altération du métabolisme lipidique dans le cervelet ou d’oxystérols et de médiateurs inflammatoires en circulation.
Conclusion
De nouvelles preuves suggèrent que le dysfonctionnement lysosomal, l’accumulation d’oxystérol et l’activation microgliale peuvent relier l’HTAP à la neurodégénérescence cérébelleuse. NCOA7 peut assurer une protection cellulaire en soutenant la fonction lysosomale et en limitant les dommages inflammatoires. Ces résultats font progresser la compréhension de la connexion cardio-pulmonaire-cerveau, mais les preuves restent indirectes et des recherches mécanistiques et cliniques supplémentaires sont nécessaires pour établir la causalité et identifier des stratégies thérapeutiques potentielles.
