Une équipe de recherche a identifié une enzyme qui aide les cellules de leucémie myéloïde aiguë (LMA) à survivre en protégeant c-MYC, une protéine qui pilote la croissance cellulaire, de la dégradation. L’enzyme, connue sous le nom de protéine tyrosine phosphatase non-récepteur de type 2 (PTPN2), élimine un groupe phosphate qui aide à marquer le c-MYC pour la dégradation. La réduction des niveaux de PTPN2 a ralenti la croissance des cellules leucémiques et augmenté la mort cellulaire programmée dans les expériences en laboratoire, tandis qu’un composé expérimental qui inhibe l’enzyme a ralenti la croissance des implants de cellules leucémiques humaines chez la souris. Les résultats indiquent un moyen potentiel d’affaiblir la croissance induite par le c-MYC et fournissent un point de départ pour développer des inhibiteurs plus sélectifs.
La LAM se développe lorsque des cellules hématopoïétiques immatures s’accumulent et évincent les cellules saines de la moelle osseuse. La chimiothérapie reste un pilier du traitement et des médicaments ciblés tels que le vénétoclax ont élargi les options disponibles pour les patients. La résistance aux médicaments et la toxicité liée au traitement continuent cependant de compliquer les soins. Des recherches antérieures avaient lié PTPN2 à la signalisation immunitaire et montré que ses effets peuvent différer selon les cancers. Des analyses antérieures ont également indiqué que le gène codant pour PTPN2 était plus actif dans les échantillons AML. Ce qui restait à savoir, c’était si les cellules leucémiques dépendaient de l’enzyme pour leur croissance et quelles protéines pourraient expliquer cette dépendance.
Une étude (DOI : 10.48130/targetome-0026-0052) publiée dans Cibleome le 16 octobre 2026, l’équipe de Peng Yang, China Pharmaceutical University, rapporte que PTPN2 stabilise c-MYC et que la perturbation de ce processus freine la croissance des cellules leucémiques dans les modèles précliniques.
L’équipe a d’abord analysé des ensembles de données publics sur l’expression des gènes et la survie, constatant que PTPN2 l’expression était plus élevée dans les échantillons AML que dans les témoins et que les patients présentant une expression plus élevée avaient tendance à avoir une survie globale plus courte. Les mesures en laboratoire d’échantillons de patients ont également révélé des niveaux élevés des deux PTPN2 ARN messager et protéine PTPN2. Pour vérifier si les cellules leucémiques dépendaient de l’enzyme, les chercheurs ont réduit sa production dans les cellules dérivées du patient et dans deux lignées cellulaires leucémiques humaines, MOLM13 et NB4. D’autres cellules se sont arrêtées en G1, l’étape précédant la réplication de l’ADN, et ont subi une mort cellulaire programmée. La restauration du PTPN2 actif a permis de sauver la croissance des deux lignées cellulaires, alors qu’une version inactive de l’enzyme n’y est pas parvenue.
Le séquençage de l’ARN des cellules MOLM13 a montré que la réduction de PTPN2 réduisait l’activité des ensembles de gènes régulés par c-MYC. L’équipe a ensuite utilisé la spectrométrie de masse pour rechercher les protéines qui se sont liées à PTPN2 et ont gagné des groupes phosphate lorsque l’enzyme était épuisée. c-MYC répondait aux deux critères. Dans des tests avec des protéines purifiées, le PTPN2 actif a éliminé un groupe phosphate de c-MYC au niveau de la thréonine 58, un site impliqué dans le marquage de la protéine pour sa dégradation. Des expériences de suivi ont montré que c-MYC se dégradait plus rapidement lorsque les niveaux de PTPN2 diminuaient et que la restauration de c-MYC aidait les cellules MOLM13 à reprendre leur croissance. L’équipe a ensuite testé WS35, une petite molécule qui inhibe PTPN2, dans les deux lignées cellulaires leucémiques. Le composé a augmenté la phosphorylation au niveau de la thréonine 58, a réduit les niveaux de protéine c-MYC et a reproduit l’arrêt du cycle cellulaire et l’augmentation de la mort cellulaire observés après l’épuisement de PTPN2. Chez les souris implantées avec des cellules NB4, WS35 a ralenti la croissance tumorale, sans changement significatif du poids corporel au cours de l’expérience. Les échantillons de tumeurs provenant de souris traitées contenaient également moins de c-MYC et présentaient moins de signes de prolifération cellulaire.
L’étude relie l’activité PTPN2 à la persistance du c-MYC dans les cellules leucémiques et montre qu’un inhibiteur expérimental peut perturber ce processus. WS35 inhibe également l’enzyme étroitement apparentée PTP1B, de sorte que le développement de composés qui font la distinction entre les deux enzymes aidera à clarifier la part de l’effet provenant du blocage de PTPN2. D’autres études précliniques devront évaluer si l’approche fonctionne dans des modèles qui reflètent plus étroitement la manière dont la LAM se développe dans la moelle osseuse.
