Une étude montre comment les cellules souches intestinales se renouvellent constamment et donnent naissance à des types de cellules spécialisées

L’intestin joue un rôle central dans la régulation du métabolisme du corps et son dysfonctionnement est associé à une variété de maladies, telles que l’obésité, le diabète, la colite et le cancer colorectal qui affectent des millions de personnes dans le monde.

Cibler le dysfonctionnement endocrinien à un stade précoce en stimulant la formation de cellules entéroendocrines spécifiques à partir de cellules souches intestinales pourrait être une approche régénérative prometteuse pour le traitement du diabète. Pour cela, cependant, une compréhension détaillée de la hiérarchie de la lignée des cellules souches intestinales et des signaux régulant le recrutement des différents types de cellules intestinales est essentielle.

Heiko Lickert et son groupe de recherche ont relevé ce défi. Lickert est directeur de l’Institut de recherche sur le diabète et la régénération à Helmholtz Zentrum München, professeur de biologie des cellules bêta à l’Université technique de Munich (TUM) et membre du Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD). Dans ce qui suit, Lickert et la première auteure Anika Böttcher parlent de leur dernier article sur les mécanismes de base de la fonction des cellules souches intestinales publié dans Biologie cellulaire de la nature.

Pourquoi l’intestin est-il si important pour la recherche en santé?

Heiko Lickert: En tant que système digestif et endocrinien le plus important du corps, l’intestin est au cœur de la régulation de l’homéostasie énergétique et du glucose. Les fonctions intestinales sont assurées par des cellules spécialisées qui sont constamment générées et renouvelées tous les 3-4 jours à partir de cellules souches intestinales. Par exemple, les cellules dites entéroendocrines produisent plus de 20 types différents d’hormones qui signalent au cerveau et au pancréas pour réguler par exemple l’appétit, la prise alimentaire, la vidange gastrique et la sécrétion d’insuline par les cellules bêta pancréatiques.

Une autre fonction intestinale importante est exercée par les cellules dites de Paneth qui produisent des défensines et protègent contre les agents pathogènes envahissants. Par conséquent, il n’est pas surprenant que le dysfonctionnement intestinal soit associé à une variété de maladies, telles que l’inflammation chronique, le cancer colorectal et le diabète, touchant des millions de personnes dans le monde.

Quelles ont été les découvertes les plus importantes de vos dernières recherches sur les cellules souches intestinales?

Anika Böttcher: Nous avons amélioré notre compréhension de la façon dont les cellules souches intestinales se renouvellent constamment et donnent naissance à des types de cellules spécialisées à une résolution cellulaire unique sans précédent. Ainsi, nous sommes maintenant en mesure de décrire les populations de progéniteurs potentiels pour chaque cellule intestinale et nous avons montré que pour chaque lignée, les cellules souches intestinales donnent naissance à des progéniteurs de lignée unipotents.

En outre, nous avons identifié une voie de signal de niche spécifique des cellules souches intestinales (appelée voie de polarité Wnt / cellule planaire) régulant l’auto-renouvellement des cellules souches intestinales et les décisions de lignage. Ceci est très important, car nous savons que les cellules souches intestinales peuvent renouveler et maintenir indéfiniment la fonction intestinale et la barrière tissulaire. Ce sont 6 mètres d’épithélium et plus de 100 millions de cellules générées chaque jour chez l’homme! De plus, ces cellules se différencient en chaque type de cellule. Le risque d’échec de ce processus d’auto-renouvellement ou de spécification de la lignée pour aboutir à une maladie chronique est donc assez élevé.

En utilisant un terme plus technique, nous avons pu délimiter un arbre détaillé de la lignée de cellules souches intestinales et identifié de nouveaux signaux de niche. Afin d’obtenir ces résultats révolutionnaires, nous avons intégré le marquage de la lignée résolu dans le temps de lignées intestinales rares à l’aide de différentes lignées de souris rapporteuses avec une analyse de l’expression génique unicellulaire à l’échelle du génome et ciblée pour disséquer les décisions de lignée de cellules souches intestinales. Avec l’équipe de biologistes computationnels de Fabian Theis à Helmholtz Munich et TUM, nous avons profilé 60 000 cellules intestinales.

Pour analyser cet ensemble de données, nous avons exploité de nouvelles techniques d’apprentissage automatique pour identifier automatiquement les lignées de ramification et les principaux facteurs contributifs dans l’espace d’expression des gènes. Les résultats sont largement applicables et sont tout aussi importants pour le cancer, l’inflammation et la colite ainsi que pour l’obésité et le diabète.

Comment traduire ces nouvelles connaissances en approches thérapeutiques?

Heiko Lickert: Cette étude remet en question les paradigmes actuels et nous avons avancé notre compréhension de l’auto-renouvellement des cellules souches intestinales, de l’hétérogénéité et du recrutement des lignées. Nous pouvons utiliser ces connaissances de base pour cartographier ce qui arrive à l’allocation et à la différenciation des lignées de cellules souches intestinales au cours d’une maladie chronique.

Les informations qui en découlent nous permettront de développer des thérapies spécifiques pour ces maladies en ciblant les progéniteurs de la lignée, par exemple pour régénérer la formation de cellules spécifiques perdues au cours de la progression de la maladie ou pour identifier et éradiquer les cellules souches du cancer intestinal. Plus précisément, dans notre institut, nous concentrerons nos efforts sur le diabète.