Une nouvelle étude menée par des chercheurs de Taïwan et des États-Unis suggère que l’élimination des glycanes inutiles de la glycoprotéine de pointe du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) expose des séquences hautement conservées et ouvre la porte au développement de vaccins largement protecteurs contre le virus et ses variantes. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv * serveur de pré-impression.
La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), qui est causée par le SRAS-CoV-2, a poussé la communauté de recherche mondiale à trouver des moyens efficaces de contrôler cette maladie infectieuse dévastatrice. Cette quête a été facilitée par la reconnaissance rapide de la structure du virus.
Semblable à une myriade d’autres protéines de surface virales, la glycoprotéine de pointe trimérique du SRAS-CoV-2 est fortement glycosylée (qui consiste à ajouter un fragment glucidique à une molécule de protéine), influençant à son tour le repliement des protéines et évitant la réponse immunitaire de l’hôte.
Plus d’un million de séquences de glycoprotéines de pointe avec plus d’un millier de sites de mutation ont été signalés dans la base de données mondiale GISAID – y compris les variantes virales hautement transmissibles préoccupantes trouvées au Royaume-Uni (Royaume-Uni) et en Afrique du Sud. Ces événements fréquents de transmission et de mutation représentent des défis majeurs dans le développement de vaccins largement protecteurs.
C’est la raison pour laquelle un groupe de recherche, dirigé par le Dr Hsin-Yu Liao du Genomics Research Center de Taipei (Taiwan), a étudié l’impact de la glycosylation sur l’interaction avec le récepteur en évaluant l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). et glycoprotéine de pointe exprimée dans différentes lignées cellulaires.
Sommaire
Analyse de glycosylation et glycoingénierie
Initialement, les chercheurs ont établi un système de travail en générant un panel complet de 24 variants de virus pseudotypés à base de lentivirus afin de comparer l’efficacité de l’entrée virale dans cinq lignées cellulaires différentes (basées sur des cellules rénales embryonnaires humaines, des cellules épithéliales rénales d’un vert africain singe et lignée cellulaire de cancer du poumon humain).
Ensuite, ils ont effectué une analyse approfondie de la glycosylation de la glycoprotéine de pointe, suivie d’une analyse structurelle pour évaluer quels résidus trouvés à la surface de la protéine sont protégés par les glycanes et s’ils sont plus sensibles à la variation antigénique au cours de l’évolution du SRAS-CoV-2.
Sur la base de cette approche, le groupe de recherche a décidé de concevoir des vaccins à glycoprotéine de pointe par glyco-ingénierie, qui ont réussi à éliminer les glycanes qui peuvent interférer avec la présentation d’épitopes conservés pour développer des vaccins plus largement protecteurs contre les variantes virales.
Éliminer les glycanes, améliorer l’efficacité
La tentative initiale d’éliminer les glycanes de la glycoprotéine de pointe en combinant des mutations de glycosite a abouti à une expression considérablement réduite de la glycoprotéine de pointe repliée, principalement en raison de l’impact négatif sur le repliement des protéines par un processus de suppression.
Dans un effort pour développer des vaccins universels, les chercheurs ont découvert que les souris immunisées avec de la glycoprotéine de pointe monoglycosylée provoquaient de meilleures réponses anticorps capables de neutraliser complètement le SRAS-CoV-2 de type sauvage.
Parallèlement à cette efficacité améliorée, il a également été démontré que le vaccin glyo-ingénierie pouvait induire une protection beaucoup plus large contre les variantes du SRAS-CoV-2 – y compris la variante britannique (B.1.1.7), la variante sud-africaine (B.1.351) et la variante actuellement dominante Souche D614G.
Un vaccin COVID-19 à large spectre?
En conclusion, cette étude a montré que le processus de glycosylation de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 est indispensable pour l’infection virale et compliqué entre différents glycosites qui présentent des profils de glycane différentiels de différentes lignées cellulaires.
Ces découvertes – ainsi que l’analyse de son abondance de glycoforme, le blindage des glycanes, les variations de séquence et leurs corrélations mutuelles – ont fait émerger l’idée d’un vaccin à protéine S monoglycosylée », ont déclaré les auteurs de l’étude.
Une telle compréhension mécanique améliorée de la glycoprotéine de pointe a ouvert la voie à un anticorps monoclonal à large spectre et de haute avidité capable de neutraliser à la fois les variantes virales britanniques et sud-africaines préoccupantes, avec de nombreux autres à explorer.
Par conséquent, la glycosylation des protéines de surface et son influence sur l’infection virale et la réponse immunitaire ultérieure de l’hôte ne doivent pas être sous-estimées et pourraient en fait ouvrir la porte au développement accéléré d’un vaccin COVID-19 à large spectre.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
