Une entrevue avec le Dr Nicole Polinski de la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson (MJFF) et le Dr Elnaz Atabakhsh d'Abcam, discutant de l'importance de développer des biomarqueurs pour Parkinson et du partenariat entre MJFF et Abcam.
Sommaire
Quels biomarqueurs sont actuellement utilisés pour la maladie de Parkinson et pourquoi des biomarqueurs supplémentaires sont-ils nécessaires pour cette condition?
Nicole: Le diagnostic de la maladie de Parkinson est basé sur la présence de symptômes moteurs. Les patients présentent généralement un tremblement ou des problèmes d'équilibre et de démarche, et subissent une série de tests qui déterminent si les caractéristiques classiques de la dysfonction motrice sont présentes. La maladie n'est confirmée que post-mortem.
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Nous avons un biomarqueur d'imagerie en développement; c'est une analyse du cerveau qui mesure les niveaux de transporteur de dopamine. Ce que nous avons vu, c'est que les patients atteints de Parkinson ont moins de protéines de transporteur de dopamine que les témoins sains.
C'est donc une bonne lecture qui peut vous dire si vous pouvez avoir la maladie de Parkinson. Cependant, certains patients présentent des symptômes qui ne présentent aucun signe de transporteur de dopamine inférieur. Ces patients sont considérés comme ayant une condition distincte.
Désormais, le diagnostic repose sur les symptômes moteurs, et parfois la scintigraphie cérébrale supplémentaire, qui est très coûteuse et donc rarement utilisée. Cela crée un problème car les symptômes moteurs peuvent varier en fonction de la sensation du patient.
Je pense que nous avons tous eu ces circonstances où nous sommes allés chez le médecin avec un problème, puis c'est par magie disparu. C'est la même chose avec la maladie de Parkinson. Avec une telle lecture subjective, les résultats peuvent différer en fonction du médecin que vous voyez et de leur expérience avec la maladie de Parkinson, entre autres choses.
Nous avons besoin d'une meilleure méthode de diagnostic pour cette maladie qui soit moins subjective et plus stable dans le temps, et, finalement, quelque chose qui puisse aider à suivre la progression de la maladie.
Comment la neuroinflammation contribue-t-elle à la pathogenèse de la maladie de Parkinson? Quand apparaît-il et existe-t-il des marqueurs mesurables de la neuroinflammation?
Nicole: C'est toujours une grande question ouverte: si la neuroinflammation dans la maladie de Parkinson contribue à la maladie une fois qu'elle a commencé ou si elle commence initialement la maladie.
Nous pensons que la maladie de Parkinson n'est peut-être pas une maladie, mais plusieurs. Dans certains cas, comme un traumatisme crânien, par exemple, il est possible que l'inflammation entraîne le développement de la maladie de Parkinson. Cependant, dans les cas où il existe une mutation génétique liée à la maladie de Parkinson mais non liée à l'inflammation, nous pensons que la neuroinflammation est probablement une conséquence de la progression de la maladie.
À l'heure actuelle, nous n'avons pas vraiment de grands biomarqueurs pour la maladie de Parkinson, nous testons donc différents tests et différentes plates-formes pour voir s'ils peuvent détecter des différences entre les patients parkinsoniens et les contrôles sains. Je pense que la prochaine étape consistera à déterminer s'il existe ou non des signatures immunitaires différentielles entre les patients.
C'est encore à un stade très précoce; de nombreux problèmes peuvent affecter la signature inflammatoire d'un patient, du moment de la journée à l'exposition à différents virus comme la grippe, en passant par les méthodes de collecte et de préparation des échantillons.
En utilisant des modèles de la maladie de Parkinson, nous espérons découvrir des voies et peut-être que si nous comprenons mieux les voies impliquées dans la maladie, nous pouvons trouver quelque chose en amont ou en aval qui ne fluctue pas avec l'heure du jour ou d'autres facteurs. On peut alors développer un test de diagnostic qui donne une meilleure lecture.
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Comment la Fondation Michael J. Fox et Abcam travaillent-elles ensemble pour découvrir de nouveaux biomarqueurs de la maladie de Parkinson?
Elnaz: Abcam et la Fondation Michael J. Fox travaillent ensemble depuis près de dix ans. La collaboration vise à développer des anticorps pour des cibles difficiles à détecter dans la maladie de Parkinson.
Plus récemment, les collaborations entre Abcam et MJFF ont été étendues à notre plate-forme multiplex. Le but de cette étude particulière était d'essayer de déterminer si nous pouvons démêler certains des points les plus fins sur la neuroinflammation. Par exemple, est-ce chronique ou aigu? Existe-t-il des composants spécifiques au genre? Pouvons-nous utiliser l'échantillon de sérum comme lecture de substitution pour ce qui se passe dans le LCR?
La recherche utilise la plate-forme FirePlex d'Abcam, qui est un essai multiplex qui comprend une plate-forme de développement de biomarqueurs internes et des anticorps internes. Cela en fait un outil vraiment unique pour créer exactement ce dont vous avez besoin.
Ce fut un effort vraiment collaboratif où nous avons recueilli les commentaires des scientifiques du MJFF qui permettent à notre équipe de test de développer un panel complet de neuroinflammation.
Nicole: Je dirais que le plus grand avantage de ce partenariat est sa collaboration. Il a fallu quelques itérations et beaucoup de travail ensemble pour affiner ce qui était déjà en place.
Comment fonctionne la plateforme FirePlex?
Elnaz: La technologie FirePlex a été développée au MIT il y a une dizaine d'années en utilisant une méthode de photolithographie pour polymériser le PEG liquide en particules bio-inertes. FirePlex a commencé comme une plate-forme de détection basée sur les acides nucléiques multiplex et en utilisant notre expertise interne en développement d'anticorps, nous nous sommes étendus pour développer également des immunoessais multiplex.
À l'heure actuelle, nous avons deux options d'immunoessai; celui qui est conçu pour le dépistage et est exécuté dans un format 384 puits dans un flux de travail simple et automatisable. La seconde est une plate-forme gérée dans un format de plaque à 96 puits et conçue pour la découverte de biomarqueurs. Ces tests multiplexés sont spécialement conçus pour lorsque vous ne savez pas nécessairement ce que vous recherchez et que vous souhaitez consulter un large éventail de plages de détection.
L'objectif de la technologie FirePlex est assez simple: fournir une plate-forme technologique permettant de découvrir des biomarqueurs et de réaliser des études de vérification à l'aide de petites entrées d'échantillons.
Nous savons qu'il n'est pas possible de demander aux cliniciens de fournir des centaines de microlitres ou millilitres d'échantillon pour un seul projet lorsqu'il y a des centaines de projets qu'une cohorte spécifique essaie de traiter avec un volume fini d'échantillon. Par conséquent, il était essentiel de pouvoir prendre en charge des intrants d'échantillons limités et de faire progresser les études de biomarqueurs sans épuiser les échantillons précieux.
Il est également important de pouvoir travailler directement à partir de biofluides sans analyse d'échantillon, car cela signifie que des variables supplémentaires ne sont pas introduites qui créent des artefacts dans le test.
Presque tous nos panels ont été informés par les commentaires de nos collaborateurs. Nous pensons que cela est important parce que la science ne se déroule pas dans le vide mais est un véritable effort de collaboration.
Qu'avez-vous trouvé jusqu'à présent?
Elnaz: Nous recherchions des biomarqueurs de protéines et de microARN qui pourraient aider à différencier les personnes sans Parkinson de celles atteintes de la maladie. À partir des dosages immunologiques, nous avons identifié certains analytes individuels qui pourraient être intéressants.
Sur la base des études préliminaires, nous pensons que la neuroinflammation pourrait fournir un bon biomarqueur pour la maladie de Parkinson. Nous devrons affiner la conception du panneau et apporter des modifications aux cibles que nous incluons. Nous diviserons également probablement les panneaux en expresseurs élevés et expresseurs faibles pour améliorer encore la mesure de ces analytes.
Du côté des microARN, je pense qu'il est intéressant de voir l'enrichissement des microARN neuronaux spécifiques dans le sérum. C'est une assez bonne validation interne que vous voyez un certain niveau de communication entre ces différentes matrices. Nous devons encore découvrir ce que cela signifie.
Nous prévoyons que les données de séquençage de l'ARN pourraient aider à affiner et à éclairer une conception de panel différente.
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Dans quelle mesure pensez-vous que nous sommes sur le point de produire un ensemble complet de biomarqueurs qui aident à diagnostiquer et à éclairer le traitement et le pronostic de la maladie de Parkinson?
Nicole: Nous sommes plus proches que jamais. L'une des raisons de ce travail est la génération de cohortes de patients et la participation des patients à la recherche.
Nous avons d'excellents modèles pour la maladie de Parkinson, mais nous devons comprendre ce qui se passe avec des patients humains réels. C'est pourquoi la Fondation Michael J. Fox et d'autres groupes investissent dans le développement de cohortes de patients et collectent de nombreuses informations sur les patients et leurs symptômes cliniques.
Nous surveillons également les patients longitudinalement, afin que nous puissions observer la progression de la maladie et rechercher des changements dans les échantillons de biofluides pour voir s'il y a une corrélation entre diverses lectures, comme la neuroinflammation, et l'état de la maladie.
Nous déployons d'énormes efforts pour profiler ces patients en examinant les différences d'ADN, d'ARN, de lipides, de signatures inflammatoires et d'autres variables pour comprendre la maladie de Parkinson, la progression de la maladie et l'hétérogénéité de la maladie. Ce n'est probablement pas une chose qui va nous dire si vous avez la maladie de Parkinson ou non, ce sera cette signature moléculaire qui augmentera ou diminuera votre risque.
Elnaz: L'idée d'une signature multiomique est quelque chose qui a pris du temps à être acceptée, mais je pense que nous commençons maintenant à la voir comme une approche standard et acceptée pour identifier les biomarqueurs.
Ce que tout le monde reconnaît, c'est que si, par exemple, les biomarqueurs de protéines font un travail formidable pour indiquer la présence de certaines conditions, ils pourraient ne pas être en mesure d'indiquer le stade d'une maladie particulière, ni le degré d'avancement, ou la gravité, etc. sur. En combinant des éléments comme les lipides ou les marqueurs génomiques, nous espérons également réduire la probabilité de diagnostic erroné.
À quoi ressemble la prochaine année pour la recherche en DP?
Nicole: Obtenir ces informations de profilage de certaines de nos cohortes va être très instructif, en particulier auprès des patients que nous suivons longitudinalement. Regarder les échantillons de ces patients et voir s'il y a des pistes avec lesquelles nous pouvons ensuite aller de l'avant va être énorme.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d'informations?
À propos du Dr Nicole Polinski
Nicole a obtenu un baccalauréat en biologie du Kalamazoo College et un doctorat en neurosciences de la Michigan State University. Ses recherches antérieures portaient sur la caractérisation et l'amélioration de la thérapie génique dans le cerveau âgé à utiliser dans les maladies neurodégénératives liées à l'âge telles que la maladie de Parkinson.
En plus de son expérience dans la recherche sur la maladie de Parkinson, Nicole a également plaidé pour un investissement dans les neurosciences et la recherche sur la maladie de Parkinson à Capitol Hill avec la Society for Neuroscience et le programme de politique publique du MJFF.
Au MJFF, Nicole gère les portefeuilles des outils précliniques et des modèles précliniques où elle travaille avec des groupes universitaires, des organisations de recherche contractuelle et des partenaires pharmaceutiques pour faciliter les efforts de la Fondation pour générer, caractériser et diffuser largement de nouveaux outils facilitant la recherche pour le développement du médicament de Parkinson. et les communautés de recherche fondamentale.
À propos du Dr Elnaz Atabakhsh
Elnaz a obtenu un B.Sc. avec distinction en biochimie de l'Université d'Ottawa et un doctorat. en biochimie de l'Université de Western Ontario. Elle a ensuite effectué une bourse postdoctorale au Massachusetts General Hospital Cancer Center, avant de rejoindre Abcam.
Ses recherches se sont concentrées sur la déréglementation des programmes de signalisation dans le développement et la progression du cancer, ainsi que sur les mécanismes par lesquels les modulateurs épigénétiques favorisent la variation du nombre de copies dans le cancer.
Dans son rôle actuel de chef de produit senior pour les tests multiplex chez Abcam, Elnaz est responsable de l'élaboration de la vision pour le développement de produits, la commercialisation et les projets de collaboration liés au portefeuille de tests multiplex.
