Des scientifiques australiens ont récemment déchiffré la base structurelle et moléculaire de la reconnaissance par les cellules T d’un épitope dominant sur la protéine de pointe du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Les résultats révèlent que l’épitope dominant dérivé du pic induit une réponse polyfonctionnelle des lymphocytes T CD8+ chez les individus guéris de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression.
Lors d’une infection virale, les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques jouent un rôle essentiel dans la reconnaissance et l’élimination du virus envahissant. Des études ont montré que les cellules T CD8+ sont capables de reconnaître et d’éliminer efficacement les variantes du SRAS-CoV-2 chez les patients COVID-19.
Mécaniquement, les cellules T CD8+ reconnaissent les épitopes viraux présentés par les molécules de classe I de l’antigène leucocytaire humain (HLA) via des récepteurs spécifiques des cellules T (TCR), conduisant à l’initiation d’une cascade de réactions immunitaires qui aboutissent finalement à la clairance virale. La molécule HLA de classe I la plus répandue dans la population mondiale est HLA-A*02:01. Un nombre croissant de preuves a indiqué que les individus récupérés par COVID-19 avec HLA-A * 02:01 démontrent une réponse robuste des cellules CD8 + T à un épitope dérivé du SRAS-CoV-2 immunodominant, à savoir YLQ.
Sommaire
L’étude
Les scientifiques ont décrit la structure cristallographique aux rayons X d’un complexe public d’épitopes TCR – YLQ. De plus, ils ont caractérisé la réponse des lymphocytes T CD8+ à l’épitope YLQ présenté par HLA-A*02:01 chez les individus récupérés par COVID-19. Un TCR public est un TCR spécifique à un épitope partagé entre des individus non apparentés.
Réponse des lymphocytes T CD8+ à l’épitope YLQ
Les scientifiques ont déterminé l’immunogénicité de l’épitope YLQ chez trois individus récupérés de COVID-19. En développant les cellules T CD8+ contre l’épitope YLQ, ils ont observé une réponse variable des cellules T spécifiques à YLQ et une production de cytokines entre les participants. Plus précisément, seuls deux participants sur trois présentaient des cellules T CD8+ capables de produire les quatre cytokines (IFN, TNF, CD107a et MIP1β) ; cependant, seules deux cellules T CD8+ productrices de cytokines ont été détectées chez l’autre participant.
Prises ensemble, ces observations indiquent qu’après la récupération de COVID-19, les individus sont capables d’induire une réponse polyfonctionnelle des lymphocytes T CD8+ à l’épitope YLQ ; cependant, le niveau de polyfonctionnalité peut différer d’un individu à l’autre.
Carte de densité électronique pour le peptide YLQ lié à HLA-A*02:01 sans et avec le YLQ-SG3 TCR. 219 (A, B) Carte de densité électronique de (A) Carte Fo-Fc à 3σ (vert) et (B) 2Fo-Fc à 1 (violet) autour du peptide YLQ 220 (bâton orange) en complexe avec HLA-A *02 :01 (dessin blanc). (C, D) Cartes de densité électronique de (C) Carte Fo-Fc à 3σ 221 (vert) et (D) 2Fo-Fc à 1 (violet) autour du peptide YLQ (bâton rose) présenté par le HLA-A* 02:01 (beige 222 cartoon) à destination du YLQ-SG3 TCR.
Présentation de l’épitope YLQ par HLA-A*02:01
Les scientifiques ont aligné des séquences de pointes du SRAS-CoV-2 et des coronavirus saisonniers pour déterminer si l’épitope YLQ est conservé entre les coronavirus humains. Ils ont découvert que l’épitope ne partage que quatre résidus avec les coronavirus saisonniers. Cependant, ils ont observé que l’épitope est hautement conservé entre les différentes variantes du SRAS-CoV-2 avec moins de 0,5% de mutations de ses résidus.
En analysant la structure cristallographique aux rayons X du complexe HLA-A*02:01 – YLQ, ils ont révélé que l’épitope conserve une conformation stable et rigide dans la fente HLA et que les résidus d’acides aminés de l’épitope ont de longues chaînes latérales qui potentiellement interagir avec les TCR.
Reconnaissance de l’épitope YLQ par les récepteurs des cellules T
À partir d’études précédemment disponibles, les scientifiques ont analysé les séquences TCR de clonotypes spécifiques à YLQ observés chez les individus récupérés de COVID-19. Leur analyse a révélé un répertoire de TCR fortement biaisé parmi les individus non apparentés HLA-A*02:01 positifs. De plus, ils ont remarqué une représentation publique du TCR parmi des individus non apparentés et l’ont sélectionné pour caractériser davantage la réponse des lymphocytes T à l’épitope YLQ.
En analysant la structure du complexe YLQ – public TCR, ils ont remarqué que le récepteur a une affinité de liaison élevée pour le complexe HLA-A*02:01 – YLQ. Pendant l’interaction, le TCR public s’arrime en diagonale au-dessus du centre de l’épitope YLQ. La chaîne alpha du TCR contribue à environ 67% de l’interaction. Il est important de noter que des réarrangements structurels minimes se produisent lors de l’amarrage du TCR public sur le complexe HLA-A * 02:01 – YLQ.
Importance de l’étude
L’étude décrit la base structurelle et moléculaire de l’interaction entre un TCR public et un épitope YLQ immunodominant dérivé du SRAS-CoV-2. Chez les individus récupérés de COVID-19, les cellules T spécifiques de YLQ présentent un biais dans leur répertoire de TCR car la chaîne alpha du TCR contribue à 67% de l’interaction, les boucles CDR1/2a (régions déterminant la complémentarité responsables de la spécificité du TCR) contribuant à 40 % du total des interactions.
Comme l’ont mentionné les scientifiques, l’épitope YLQ peut être utilisé comme biomarqueur potentiel de l’infection par le SRAS-CoV-2 car l’épitope est hautement immunogène chez la plupart des individus guéris du COVID-19 et non reconnu chez les individus sains. De plus, la capacité à stimuler une solide réponse polyfonctionnelle des lymphocytes T CD8+ fait de l’épitope YLQ une cible prometteuse pour les thérapies à base de lymphocytes T ou les vaccins contre le COVID-19.
