Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont déterminé les mécanismes immunitaires associés aux manifestations neurologiques graves de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Des preuves de plus en plus nombreuses provenant d’études liées au COVID-19 indiquent que l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est liée à des séquelles neurologiques prolongées, appelées Neuro-COVID. Des altérations immunitaires du liquide céphalo-rachidien (LCR) ont été signalées chez des patients atteints de neuro-COVID.
De plus, des études antérieures ont montré que la microglie hyperactive était associée à des réponses immunitaires néfastes dans l’infection par le SRAS-CoV-2. Néanmoins, les processus physiopathologiques fondamentaux qui provoquent une dérogation du système nerveux central (SNC) dans le COVID-19 sont inconnus.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans l’étude de cohorte transversale prospective actuelle, les scientifiques ont évalué s’il existait un schéma de mécanismes immunitaires dans le plasma et le LCR des patients atteints du SRAS-CoV-2 qui dépendait de la gravité. Ils ont également déterminé si ces mécanismes immunitaires étaient liés à l’imagerie cérébrale et aux altérations cliniques. L’étude a été menée d’août 2020 à avril 2021. Les sujets ont été recrutés sur deux sites cliniques à Zurich et à Bâle, en Suisse, dans des unités de soins intensifs (USI), des services hospitaliers et des cliniques ambulatoires.
Les critères d’inclusion étaient les personnes de plus de 18 ans et un résultat de test positif au COVID-19. Au total, 310 personnes ont été identifiées comme potentiellement compatibles. Cependant, 269 ont refusé de participer et un ne remplissait pas les critères d’inclusion. Des échantillons appariés de plasma et de LCR et des images cérébrales ont été prélevés chez les sujets.
La cohorte SARS-CoV-2 comprenant 40 participants d’un âge moyen de 54 ans et 42 % de femmes a été prospectivement classée selon la gravité des symptômes neurologiques, c’est-à-dire les classes I, II et III. 25 échantillons de plasma et de LCR appariés selon le sexe et l’âge ont été prélevés chez des témoins sains (HC) et des témoins inflammatoires (CI). Une analyse volumétrique du cerveau a été réalisée à l’aide d’une cohorte témoin en bonne santé appariée selon le sexe et l’âge de 36 sujets.
Résultats et discussion
Les résultats montrent que les patients atteints du SRAS-CoV-2 avaient un profil de LCR non inflammatoire mais une tempête de cytokines plasmatiques incrémentielles de classe. Les patients présentant des symptômes neurologiques de classe II et III associés au COVID-19 ont présenté des problèmes neurologiques graves par rapport à la classe I. Les taux de lactate et de glucose dans le LCR étaient élevés chez les patients de classe III, suggérant une hypoxie cérébrale et l’incidence d’éventuelles hémorragies intracérébrales induites par le COVID-19 et les accidents vasculaires cérébraux chez ces patients ont soutenu cette inférence. De plus, la mortalité liée au SRAS-CoV-2 était élevée chez les patients de classe III.
Les patients présentant des symptômes neuro-COVID de classe III ont présenté des réponses polyclonales des cellules B enrichies en immunoglobuline A (IgA) et IgG contre des antigènes étrangers tels que l’antigène sérique bovin (BSA) et des auto-antigènes comme l’acide désoxyribonucléique double brin (ADNdb). Ces patients présentaient également des signes d’altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE), tels que des niveaux élevés de récepteurs EN pour les produits terminaux de glycation avancée (EN-RAGE), de facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGFA) et d’interleukine-8 (IL- 8). En outre, une albumine, des protéines, des IgM, des IgA, des IgG, un rapport CSF/plasma plus élevés dans le LCR et l’identification d’anticorps (S) de pointe (S) synthétisés par la périphérie ont également soutenu l’altération de la BBB chez les patients de classe III.
Des niveaux accrus d’IgG anti-dsDNA dans le LCR ont été trouvés chez deux des quatre patients de classe III, soulignant le lien entre le risque cardiovasculaire et le SRAS-CoV-2 grave. Les anticorps anti-IgA microbiens intestinaux ont également augmenté chez les patients présentant des symptômes neuro-COVID de classe III, ce qui suggère une perturbation de la barrière intestinale dans les cas d’infection grave par le SRAS-CoV-2.
Les éléments responsables des dysbioses du microbiote, tels que le diabète, l’augmentation de l’âge et l’hypertension, étaient élevés dans la classe III par rapport aux patients des classes I et II. Les patients de classe III avaient des niveaux accrus d’un récepteur leurre nommé TNFRSF11B pour l’activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa-Β (RANKL), par rapport aux CI, ce qui a entraîné une surstimulation de la microglie et a servi de biomarqueur prédisant le COVID-19 sévère. Ils avaient également des niveaux élevés de récepteur 1 de piégeur de macrophages (MSR1) et de récepteur 1 de glycoprotéine transmembranaire de surface cellulaire CD200 (CD200R1).
Les patients de classe III avaient des anomalies significatives sur l’imagerie cérébrale, mais les patients de classe I/II n’avaient aucun signe de neuroinflammation active. Le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) était associé à des réponses de régénération tissulaire dans les lésions pulmonaires induites par le SRAS-CoV-2. Cette inférence suggère que le HGF pourrait favoriser la neurorégénération suite à des dommages neuronaux dans le COVID-19.
En outre, la diminution du facteur de croissance des hépatocytes (HGF) des régions des voies olfactives était en corrélation avec la protéine CSF, les leucocytes et le rapport CSF/albumine sanguine chez les patients atteints du SRAS-CoV-2. Les volumes du plexus choroïde (CPV) ont également été réduits chez les patients COVID-19. La réduction des volumes de matière grise (GMV) chez les patients de classe III et II était due à la surexpression du ligand de mort programmé 1 (PD-L1), une protéine de point de contrôle immunitaire.
Ainsi, le blocage de PD-L1 pourrait contrecarrer le dysfonctionnement immunitaire et les changements structurels associés dans le cerveau pendant le SRAS-CoV-2. La perte de GMV chez les patients de classe II/III était associée à des taux plasmatiques plus faibles de protéine morphogénétique osseuse neuroprotectrice 4 (BMP-4) et de facteur de différenciation de croissance 8 (GDF-8). Cette inférence indique que ces paramètres CSF/plasma liés au GMV servent potentiellement de cibles pour éviter le neuro-COVID de longue durée.
conclusion
Les résultats de l’étude ont illustré les modifications du plasma et du LCR spécifiques à Neuro-COVID, offrant un aperçu des mécanismes pathogéniques à l’origine des séquelles neurologiques liées au SRAS-CoV-2. Les principaux facteurs sous-jacents au Neuro-COVID sévère sont :
1) dérégulations des cytokines générées en périphérie,
2) BBB compromis avec auto-Abs polyréactif entrant,
3) la réactivité de la microglie et les lésions neuronales, et
4) Perte de GMV.
Dans l’ensemble, l’étude a découvert diverses cibles possibles pour prévenir les complications neurologiques liées au SRAS-CoV-2.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
