Le système immunitaire se détériore avec l’âge, rendant le COVID-19 particulièrement mortel chez les personnes âgées – ; mais à ce jour, aucun médicament disponible en clinique ne traite ce facteur de risque clé. Une étude publiée aujourd’hui dans Nature montre qu’un médicament oral qui inverse plusieurs aspects du vieillissement immunitaire prévient efficacement la mort dans un modèle murin de COVID-19, ce qui suggère que le médicament pourrait être utilisé pour protéger les patients âgés qui sont les plus à risque dans la pandémie.
Dans l’étude, des doses quotidiennes de BGE-175 (asapiprant) ont protégé des souris âgées d’une dose mortelle de SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. Quatre-vingt-dix pour cent des souris qui ont reçu le médicament ont survécu, tandis que toutes les souris témoins non traitées sont mortes. Le traitement au BGE-175 a été initié deux jours après l’infection, alors que les souris étaient déjà malades, une période pertinente pour les situations cliniques réelles dans lesquelles les patients ne recevaient des médicaments qu’après être devenus symptomatiques.
Le modèle de souris utilisé dans l’étude reflétait étroitement la progression pathologique du COVID-19 humain. La souche de SRAS-CoV-2 adaptée à la souris générée par les chercheurs a provoqué une maladie qui partageait de nombreuses caractéristiques du COVID-19 humain : accumulation de liquide dans les sacs aériens des poumons, infiltration importante du tissu pulmonaire par les cellules immunitaires, et des niveaux élevés de facteurs pro-inflammatoires appelés cytokines.
Le BGE-175 fait actuellement l’objet d’un essai clinique de phase 2 pour tester s’il peut prévenir la progression de la maladie et la mortalité chez les patients âgés hospitalisés avec le COVID-19. Le BGE-175 est développé cliniquement par BioAge Labs, une société de biotechnologie basée en Californie qui se consacre à la création de médicaments qui traitent les maladies humaines et prolongent la durée de vie en ciblant les mécanismes moléculaires du vieillissement.
La pandémie de COVID-19 a dévasté les populations âgées du monde entier. Les données précliniques prometteuses de cet article montrent que le BGE-175 protège presque complètement les souris âgées de la létalité dans un modèle convaincant de COVID-19 humain. En inversant les déclins liés à l’âge des mécanismes immunitaires critiques, le BGE-175 pourrait permettre aux patients plus âgés de combattre plus efficacement cette maladie. »
Kristen Fortney, PhD, PDG de BioAge et auteur de l’étude
Inverser le vieillissement immunitaire via un double mécanisme
À mesure que nous vieillissons, une voie biochimique impliquant la molécule de signalisation PGD2 devient plus active, altérant l’immunité de deux manières principales : premièrement, les cellules présentatrices d’antigène appelées cellules dendritiques migrent moins efficacement, ralentissant les réponses adaptatives des lymphocytes T et des anticorps. Deuxièmement, les globules blancs appelés neutrophiles infiltrent les tissus infectés de manière plus agressive, entraînant une inflammation dommageable. Ainsi, le système immunitaire âgé est à la fois plus lent à réagir aux nouvelles infections et plus susceptible de réagir de manière excessive une fois qu’il a déclenché une réponse.
Le BGE-175 inhibe cette voie en bloquant l’interaction entre PGD2 et son récepteur, une protéine appelée DP1. La plateforme de découverte de médicaments basée sur l’IA de BioAge a identifié la voie PGD2-DP1 comme une cible clé du vieillissement immunitaire. Dans l’étude décrite dans le Nature article, le BGE-175 a augmenté la migration des cellules dendritiques des poumons vers les ganglions lymphatiques, a diminué les niveaux de neutrophiles dans les tissus pulmonaires et a considérablement amélioré la survie globale. Du point de vue de l’activité de la voie PGD2, le médicament a restauré le système immunitaire à un état plus jeune.
Comme pour les animaux traités avec des médicaments, les souris génétiquement modifiées qui étaient incapables de synthétiser PGD2 ou manquaient de DP1 avaient des charges virales plus faibles, présentaient moins d’inflammation et de lésions tissulaires et étaient moins susceptibles de mourir d’une infection virale, confirmant que BGE-175 agit à travers le Voie PGD2.
« Nos résultats montrent clairement que la cible thérapeutique du BGE-175 joue un rôle clé en rendant l’environnement pulmonaire âgé propice à une fonction immunitaire optimale, et contrecarre ainsi le vieillissement immunitaire », a déclaré Stanley Perlman, MD, PhD, professeur de microbiologie et d’immunologie et Pédiatre Infectious Physician à l’Université de l’Iowa, qui était l’un des auteurs du Nature papier. « L’effet protecteur du médicament chez la souris soutient l’idée que le BGE-175 corrige les déclins de l’immunité liés à l’âge, fournissant une justification solide pour les tests chez les patients âgés hospitalisés avec COVID-19. »
Applications cliniques chez l’être humain – pour le COVID et au-delà
Un essai clinique de phase 2, lancé en mars 2021, teste si le BGE-175 peut prévenir l’insuffisance respiratoire et la mortalité chez les patients âgés hospitalisés avec COVID-19. Étant donné que certains cas de COVID-19 sont associés à une inflammation incontrôlée, qui augmente la gravité et la morbidité de la maladie, l’essai mesurera également l’effet du BGE-175 sur les niveaux de marqueurs inflammatoires, donnant un aperçu de la capacité du BGE-175 à rétablir une régulation normale du système immunitaire. . Tous les détails de l’essai sont disponibles sur ClinicalTrials.gov, et les données d’efficacité sont attendues au cours du premier semestre 2022.
Les médicaments antiviraux contre le COVID-19, ainsi que les anticorps produits par les vaccins, se lient à des protéines virales spécifiques pour exercer leur effet, et pourraient donc perdre leur efficacité si le virus SARS-CoV-2 continue de muter – ; comme déjà observé pour la variante hautement contagieuse de l’omicron.
Parce que le BGE-175 cible le système immunitaire de l’hôte plutôt que le virus envahisseur, il a le potentiel de conserver son efficacité contre les souches émergentes qui peuvent résister aux médicaments antiviraux ou échapper à l’immunité vaccinale. De même, comme son mécanisme d’action n’est pas spécifique au COVID-19, le médicament pourrait aider les patients âgés à combattre d’autres virus. Conformément à cela, dans le Nature étude, le BGE-175 a empêché la létalité du SRAS-CoV, le virus du SRAS d’origine, qui, comme le SRAS-CoV-2, provoque également une maladie plus grave chez les animaux plus âgés.
« Un système immunitaire fonctionnant correctement est notre première défense contre tout virus, et nous savons que les anomalies immunitaires associées à l’âge exposent les personnes âgées à un risque beaucoup plus élevé de décès et de complications du COVID-19 », a déclaré Eric Verdin, MD, président et chef de la direction. du Buck Institute for Research on Aging, qui n’a pas participé à l’étude. « De nouvelles thérapies qui ciblent les voies associées à l’âge, en particulier celles impliquées dans l’immunité, fourniront des outils importants pour réduire le fardeau de la mortalité et de l’invalidité causés par le COVID-19, ainsi que d’autres infections qui nuisent de manière disproportionnée aux personnes âgées.
En attendant les résultats positifs de l’essai de phase 2, BioAge a l’intention de poursuivre de vastes applications cliniques pour le BGE-175, y compris des maladies telles que la grippe et la pneumonie virale.
