Malgré le succès de l’immunothérapie pour aider de nombreuses personnes atteintes de cancer, la majorité des patients ne répondent toujours pas à ces traitements. Il est nécessaire de poursuivre les recherches.
Le 20 avril 2022, des chercheurs du Sloan Kettering Institute ont rapporté dans la revue Nature qu’un nouveau « soldat » de cellules immunitaires récemment découvert pourrait être une bonne cible pour l’immunothérapie, laissant espérer qu’il pourrait aider à réduire l’écart entre les personnes qui répondent et celles qui ne le font pas.
Les nouvelles cellules, que les scientifiques ont surnommées les lymphocytes T tueurs de type inné, diffèrent de manière notable de la cible conventionnelle de nombreuses immunothérapies – ; les lymphocytes T cytotoxiques (alias « tueurs »). D’une part, ils ne sont pas épuisés par une activité prolongée comme le font les cellules T cytotoxiques. Et deuxièmement, ils peuvent pénétrer plus profondément dans les tissus où se cache le cancer. Ces attributs uniques les rendent attractifs en tant que cible pour l’immunothérapie.
Nous pensons que ces lymphocytes T tueurs de type inné pourraient être ciblés ou génétiquement modifiés pour le traitement du cancer. Ils peuvent être plus efficaces pour atteindre et tuer les tumeurs solides que les lymphocytes T conventionnels. »
Ming Li, immunologiste en SKI et auteur principal de la nouvelle étude
Identifier ce qui rend les cellules distinctes
L’équipe du Dr Li a signalé pour la première fois l’existence de cette population cellulaire inhabituelle en 2016. À cette époque, il était clair pour son équipe que ces cellules avaient le pouvoir de tuer les cellules cancéreuses, mais ils savaient peu d’où venaient les cellules ou comment elles travail.
Pour cette nouvelle étude, le Dr Li et ses collègues ont utilisé une variété de techniques, y compris l’analyse unicellulaire et l’édition du génome CRISPR, pour caractériser davantage les cellules.
Ils ont fait plusieurs découvertes surprenantes. D’une part, les lymphocytes T tueurs de type inné ne fabriquent pas la molécule de point de contrôle immunitaire PD-1 et, par conséquent, ne semblent pas s’épuiser comme le font les lymphocytes T tueurs typiques. Il s’agit d’une caractéristique intéressante dans une potentielle thérapie cellulaire immunitaire.
Les cellules semblent également reconnaître différents marqueurs, ou antigènes, sur les cellules cancéreuses. Alors que les cellules T tueuses conventionnelles reconnaissent des antigènes mutés spécifiques (appelés néo-antigènes), les cellules T tueuses de type inné reconnaissent une gamme beaucoup plus large d’antigènes non mutés (c’est-à-dire normaux).
Les lymphocytes T tueurs de type inné ne dépendent pas non plus des cellules présentatrices d’antigène, telles que les cellules dendritiques, pour les alerter de la présence d’antigènes d’apparence dangereuse. De cette façon, ils se comportent davantage comme des cellules immunitaires innées qui sont toujours amorcées et prêtes à attaquer.
Enfin, contrairement aux lymphocytes T conventionnels, ils ne recirculent pas dans le sang et le liquide lymphatique, faisant des arrêts dans les ganglions lymphatiques. Au contraire, ils semblent se diriger directement vers les tissus de tout le corps, où ils recherchent le danger.
Tous ces éléments les rendent particulièrement intéressants en tant que cible de l’immunothérapie, explique le Dr Li.
Un destin unique qui évite l’auto-immunité et supprime le cancer
Le fait que les lymphocytes T tueurs de type inné reconnaissent les antigènes non mutés dans le corps soulève la question de savoir pourquoi ces cellules ne provoquent pas d’auto-immunité ; lorsque le système immunitaire attaque les parties normales du corps. Le Dr Li dit que c’est parce qu’ils sont reprogrammés au cours de leur développement.
En règle générale, les lymphocytes T en développement qui réagissent fortement aux antigènes normaux sont tués de manière proactive par l’organisme pour prévenir les réactions auto-immunes. Mais les lymphocytes T tueurs de type inné échappent à ce destin. Au lieu de cela, leur machinerie de récepteurs de lymphocytes T est tassée, rendant ces cellules inoffensives pour les cellules normales du corps.
Dans le même temps, ils deviennent beaucoup plus sensibles à une molécule appelée IL-15 qui est produite par de nombreuses cellules cancéreuses et qui est reconnue comme une « alarme » – ; un signal de danger qui pousse le système immunitaire à agir. L’équipe a découvert que s’ils supprimaient l’IL-15 des cellules cancéreuses, la protection fournie par les lymphocytes T tueurs de type inné était éliminée et la croissance tumorale augmentait.
Étant donné que l’IL-15 n’est pas fortement produite dans les tissus sains, les cellules T tueuses de type inné n’y seraient pas stimulées et ne causeraient donc pas de dommages indésirables.
L’équipe du Dr Li a réalisé la plupart de ses expériences sur des souris, mais elle a confirmé que ces lymphocytes T tueurs de type inné sont présents dans les tumeurs humaines, y compris les tumeurs cancéreuses du côlon des patients du MSK. Ils sont enthousiasmés par la possibilité de travailler avec des médecins de MSK pour transposer ces découvertes du laboratoire à la clinique, où ils pourraient éventuellement aider les patients.
