Les scientifiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ont entrevu des détails inédits sur le récepteur des androgènes humains – ; la protéine à l’intérieur des cellules qui répond aux hormones mâles typiques comme la testostérone. Leurs recherches, publiées le 20 avril 2022, dans la revue Cellule moléculaireidentifie les caractéristiques uniques du récepteur qui le distinguent des autres récepteurs hormonaux et fournissent des indices sur la façon dont la signalisation des androgènes se dérègle dans le cancer de la prostate.
« Nous en savons beaucoup sur le récepteur des androgènes grâce à des études menées au niveau d’environ 10 000 pieds », déclare Charles Sawyers, président du programme d’oncologie humaine et de pathogenèse de MSK, qui étudie la biologie et le traitement du cancer de la prostate. « Mais pour se rapprocher de l’action réelle, il faut descendre au niveau atomique, et nous avons pu nous rapprocher beaucoup plus de cet objectif avec cette étude. »
Pour obtenir cet examen plus approfondi, le Dr Sawyers s’est associé à Elizabeth Wasmuth, une biologiste structurale qui a fait ses études supérieures au Sloan Kettering Institute et effectue actuellement une bourse postdoctorale conjointe à MSK et à l’Université Rockefeller. Le Dr Wasmuth possède une expertise dans l’utilisation de la microscopie cryoélectronique (cryoEM) pour étudier les détails atomiques des molécules et souhaite utiliser ces connaissances pour résoudre des problèmes de longue date dans la biologie du cancer.
Les gens essaient depuis des années d’obtenir des données structurelles sur le récepteur des androgènes, mais cela a été très difficile. En gros, pour cette étude, nous avons dû lui jeter tout l’évier de la cuisine. »
Dr Elizabeth Wasmuth, biologiste structurale
Un moment eurêka
L’un des plus grands défis était le fait que le récepteur des androgènes par lui-même ne se dissout pas facilement dans la solution, ce qui est une condition préalable pour pouvoir utiliser cryoEM pour le visualiser. Au lieu de cela, les paraisons du récepteur restent collées ensemble dans une sorte de « boule de morve », explique le Dr Sawyers.
Ce qu’il appelle un « moment d’eurêka » est survenu lorsqu’ils ont ajouté une autre protéine au mélange ; une protéine cancérigène connue appelée ERG. Juste comme ça, la combinaison est entrée en solution. « Soudain, nous avions quelque chose à regarder », dit-il.
Il restait encore de nombreux défis à relever et les chercheurs devaient faire preuve d’ingéniosité. En plus du cryoEM de MSK, l’équipe s’est également appuyée sur l’instrumentation cryoEM du New York Structural Biology Center, Rockefeller, et du campus Janelia du Howard Hughes Medical Institute.
De nouvelles explications pour d’anciennes observations
Le récepteur aux androgènes est ce qu’on appelle un récepteur hormonal nucléaire. Il se déplace entre le cytoplasme cellulaire et le noyau, où il active des gènes qui conservent des caractéristiques typiquement masculines. Le modèle conventionnel du fonctionnement des récepteurs hormonaux nucléaires est qu’ils forment essentiellement deux formes principales. Une forme prédomine lorsque le récepteur est inactif et flotte librement dans le cytoplasme ; l’autre forme se forme après qu’une hormone androgène s’y lie. Ce duplex se déplace ensuite dans le noyau, où il se lie à l’ADN et active les gènes. C’est ainsi que le récepteur des œstrogènes est connu pour fonctionner, par exemple.
En revanche, les images cryoEM que le Dr Wasmuth a obtenues ont montré que le récepteur aux androgènes était beaucoup plus flexible dans les formes qu’il pouvait former. En particulier, il pourrait former différentes formes de liaison à l’ADN, lui permettant d’activer un large éventail de gènes, selon la conformation dans laquelle il se trouvait – ; quelque chose de jamais vu auparavant dans cette famille de récepteurs.
« Le récepteur aux androgènes ne suit pas les règles », explique le Dr Wasmuth.
Les différentes formes tridimensionnelles créées par ces mouvements permettent également au récepteur des androgènes d’interagir avec d’autres protéines qui modifient sa forme – ; interactions dites allostériques. Une protéine avec laquelle il peut interagir de cette manière est l’ERG, l’un des principaux moteurs du cancer de la prostate.
Cette capacité de changement de forme aide à expliquer certaines observations de longue date sur les hormones androgènes, notamment le fait qu’elles jouent de nombreux rôles dans le développement et à l’âge adulte. Le récepteur aux androgènes est simplement plus polyvalent dans les ensembles de gènes qu’il peut activer par rapport aux autres récepteurs nucléaires. En fait, des découvertes récentes suggèrent même qu’il peut affecter les réponses des lymphocytes T à l’immunothérapie.
Quelle est la suite de cette recherche ?
Alors que les images qu’ils ont assemblées du récepteur aux androgènes sont les plus détaillées à ce jour, les chercheurs espèrent améliorer ces résultats, en descendant jusqu’à une résolution atomique encore plus profonde. Une fois qu’ils le font, il pourrait être concevable de penser à concevoir des médicaments pour bloquer des mouvements particuliers du récepteur aux androgènes – ; pour empêcher son interaction avec l’ERG, par exemple.
Être capable de mener de telles études interdisciplinaires, où des scientifiques de différents domaines peuvent collaborer étroitement, disent les scientifiques, est une caractéristique unique de l’environnement de recherche de MSK, y compris l’Institut Sloan Kettering et l’Université Rockefeller.
« Cela parle à la culture et à la communauté dans le triangle de recherche incroyablement riche ici sur la 68e rue », déclare le Dr Sawyers.
« Je ne pense vraiment pas que ce travail aurait pu être diffusé ailleurs, pour être honnête », ajoute le Dr Wasmuth.
